从式（Ⅱ）的５－氨基－１，３－苯二甲酸开始制备式（Ⅰ）的５－［乙酰基（２，３－二羟基丙基）氨基］－Ｎ，Ｎ’－二（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺的方法，包括在如下反应模式中表示的下列步骤：其中步骤ａ）是在选自如下溶剂中，在催化量的叔胺存在下５－氨基－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酸和亚硫酰氯的非均相反应，给出化合物（Ⅲ），所说溶剂是直链或支链（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］）烃，（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［８］）芳香烃，１，１，１－三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚；步骤ｂ）是式（Ⅲ）化合物与既作为溶剂也作为试剂的冰醋酸、和酰氯的乙酰化反应；步骤ｃ）是式（Ⅴ）化合物的生成反应，它通过式（Ⅳ）化合物与１－氨基－２，３－丙二醇在选自二甲基甲酰胺（ＤＭＦ），二甲基乙酰胺（ＤＭＡ），二甲亚砜（ＤＭＳＯ）或Ｎ－甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中反应而实现的；步骤ｄ）是在通过加入氢氧化钠－氢氧化钙混合物而保持在碱性ｐＨ的水溶液中、在４０－９０℃下化合物（Ⅴ）与３－氯－１，２－丙二醇或表氯醇的烷基化。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－二羟基丙基)氨基－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)－2,4,6－三碘 ...的制作方法
本专利技术涉及从式(Ⅱ)化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸开始，制备式(Ⅰ)的5--N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的新方法，该化合物的更为通晓的名字为Iohexol，是最广泛使用的非离子性X-射线造影剂之一。式(Ⅰ)化合物的制备首先在GB1548594中描述，根据如下反应模式1，以5-硝基-1,3-苯二羧酸甲基二酯为原料。反应模式1 此合成途径与另一更新的论文(Haavaldsen等人，药物科学学报(ActaPharm.Suec.),20,219,1983)中的另一替代方案作了比较，根据如下反应模式2，后者从不同的底物即式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯开始。反应模式2 根据在此论文中所述，式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯是按照US 4001323中公开的方法制备的，并在乙酸酐中，低的温度下进行乙酰化反应，给出65％产率的最终产物。此合成包括在1-和3-位的酸基与1-氨基-2,3-丙二醇(俗称异丝氨醇)形成酰胺，产率号称为80％。最后一步包括5-位的酰胺氮与3-氯-1,2-丙二醇在丙二醇中通过甲醇钠进行烷基化，经过麻烦的纯化后，以54％的产率给出最终产物。与上述专利中所述的方法的对比表明，考虑其各单步的较佳产率和减少了的步骤数，只有后者是最适合工业制备的，这也由在药物治疗(Farmakoterapi)(T.Jacobsen,1982,45-57)中公开的关于Iohexol的综述证实。最近，US5616795公开了5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯非常有效的合成，包括在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亚磺酰氯进行非均相反应，所说溶剂为直链或支链(C7-C16)烃，(C7-C8)芳香烃，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚。与上面引用的Haavaldsen用于制备式(Ⅲ)化合物的专利、即US4001323中所述的方法相比，从工业的观点来看，在此专利中公开的合成方法使显著改善单步产率成为可能。现已发现了一种从式(Ⅱ)化合物开始的方法，包括形成式(Ⅲ)化合物，与现有技术提示的相反，从工业的观点来看，它有效和经济地给出最终产物。因此，本专利技术的目的是，从5-氨基-1,3-苯二甲酸开始制备式(Ⅰ)化合物的新方法，包括在反应模式3中表示的下列步骤反应模式3 其中步骤a)是在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亚硫酰氯的非均相反应，所说溶剂为直链或支链(C7-C16)烃，(C7-C8)芳香烃，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚，给出化合物(Ⅲ)；步骤b)是式(Ⅲ)化合物用两种方法的酰化反应冰醋酸既作为溶剂也作为反应试剂与酰氯反应，或替代地乙酰氯在偶极非质子溶剂中反应；步骤c)通过式(Ⅳ)化合物与1-氨基-2,3-丙二醇用两种方法反应，形成化合物(Ⅴ)在偶极非质子溶剂中，化合物(Ⅳ)与4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)的摩尔量的一种异丝氨醇反应；或替代地在偶极非质子溶剂中，在一定量的叔胺存在下，化合物(Ⅳ)与2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)的摩尔量的异丝胺醇反应；步骤d)在碱性pH的水溶液中，通过加入氢氧化钠和氢氧化钙混合物，在40-90℃化合物(Ⅴ)用3-氯-1,2-丙二醇或表氯醇烷基化。步骤a)根据在US5616795中公开的方法进行，它提供高产率的式(Ⅲ)化合物。因此，与GB1548594中所述的相比，本专利技术的方法在工业上是有利的。特别优选的是如下氯化条件-烃选自直链或支链(C8-C14)烃，优选正辛烷，正癸烷，正十二烷，石油英，煤油；-芳香烃选自甲基取代的苯，优选甲苯和二甲苯；-叔胺选自N-甲基吗啉，三乙胺，喹啉，二甲基氨基吡啶，2-乙基-5-甲基吡啶。以0.5kg二甘醇二甲醚/kg起始物的量将二甘醇二甲醚加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸氯化混合物中，随后用水处理，在处理这类反应时包括显著的优点，使得能以高产率和高纯度回收最终产物。从工业的观点来看，在安全的操作条件下，并以不经进一步纯化(结晶，等等)而用于下步的合适的纯度、以高产率提供最终产物的合成方法是非常有价值的。用正十二烷和作为叔胺的喹啉制备化合物(Ⅲ)将以实验部分例子的方式描述。步骤b)是化合物(Ⅲ)的乙酰化反应，它以新颖的方式，用两种方法进行1．冰醋酸既作为溶剂也作为反应试剂，以及亚硫酰氯在50-60℃的温度下。醋酸的量优选地是化合物(Ⅲ)摩尔量的40-60倍。亚硫酰氯优选地以化合物(Ⅲ)的2-4倍摩尔量存在。反应时间是3-4小时。反应的最后，过滤收集沉淀的产物。根据此方法，也可以在反应的最后将酰化混合物蒸馏至干，从而回收产物。因此，馏出物可以方便地在工业过程中循环；2．在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中的乙酰氯，在0-40℃的温度下。以1.5-3倍于化合物(Ⅲ)的摩尔量加入乙酰氯。在此情况下反应时间是35-65小时。所需的产物通过将最终反应混合物滴入冰水中而沉淀产物，然后过滤而收集。用两种方法所得的产率在88-98％的范围内，从而与Haavaldsen所述的相比，显著改善了此步的产率，同时，不需要进一步纯化而提供了高品质的产物(见实验部分)。步骤c)是化合物(Ⅳ)的异丝胺醇酰胺的生成反应，它以两种方式进行1．在偶极非质子溶剂、优选DMF和DMA中，化合物(Ⅳ)与4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)摩尔量的异丝胺醇反应；2．在偶极非质子溶剂、优选DMF和DMA中，在选自三乙胺，三丁基胺，三丙基胺，三甲基胺，N-甲基吗啉，优选三乙胺和三丙基胺的脂族叔胺存在下，化合物(Ⅳ)与2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)摩尔量的异丝胺醇反应。在此步骤中所得的产率对于所用的两种方法都在90至98％之间。除了高产率外，与Haavaldsen所述的相比，本专利技术形成酰胺的步骤还包括其他优点，其中缚酸剂是均相的，而不是无机盐。两种方法都可以回收过量的异丝胺醇或用作催化剂的、不包括三乙胺的叔胺，这是在酰胺化反应的最后，通过用离子交换树脂而实现的。相反地，在三乙胺的情况下，能更方便地过滤在反应中形成的盐酸盐，然后通过简单的碱性水解回收该胺。步骤d)是可以出乎意料地在含水介质中、在40-90℃的温度下进行的烷基化，通过加入氢氧化钠-氢氧化钙混合物，使氢氧化钠与化合物(Ⅴ)等摩尔、使氢氧化钙与化合物(Ⅴ)之比为0.5-0.9来调成碱性，并始终保持在pH10-12。反应时间为30分钟至4小时。将化合物(Ⅴ)悬浮在水中并加热至合适的温度。然后加入氢氧化钠直至完全溶解，然后加入部分保持为沉淀的氢氧化钙。出乎意料地，加入氢氧化钙被证明是至关重要的。事实上，当仅在氢氧化钠存在下进行时，反应给出低产率(最高52％)和一种副产物。在与上述的相同温度下加入烷基化剂的10-20％水溶液。反应非常快，在加入之后30分钟提供最佳产率。反应通过加入冰醋酸淬本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，从式（Ⅱ）的５－氨基－１，３－苯二甲酸开始，包括在如下反应模式中表示的下列步骤：＊＊＊其中步骤ａ）是在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下５－氨基－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酸和亚硫酰氯的非均 相反应，给出化合物（Ⅲ），所说溶剂是直链或支链（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］）烃，（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［８］）芳香烃，１，１，１－三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚；步骤ｂ）是式（Ⅲ）化合物与既作为溶剂也作为试剂的冰醋酸、和亚硫酰氯的乙酰化 反应；步骤ｃ）是化合物（Ｖ）的生成反应，它在选自二甲基甲酰胺（ＤＭＦ），二甲基乙酰胺（ＤＭＡ），二甲亚砜（ＤＭＳＯ）或Ｎ－甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中通过式（Ⅳ）化合物与１－氨基－２，３－丙二醇的反应而实现；步骤ｄ）是在通过加入氢 氧化钠－氢氧化钙混合物而保持碱性ｐＨ的水溶液中，化合物（Ｖ）与３－氯－１，２－丙二醇或表氯醇在４０－９０℃的烷基化。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N迪桑提斯，
申请(专利权)人：伯拉考公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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