式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述烷基被氟、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、金刚烷基、芳基或ｈｅｔ↑［１］任选取代，并且所述Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基被１或２个各自独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、氟、氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基的取代基任选取代； Ａ为ＣＯ或ＳＯ↓［２］； Ｒ↑［１］为苯基，苄基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们各自都可被１或２个独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基任选取代； Ｒ↑［２］为－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［５］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基），－ＮＲ↑［５］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷酰基），－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［５］ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）Ｒ↑［５］Ｎ－，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］Ｎ－，－ＮＲ↑［５］ＣＯＣＦ↓［３］，－ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］芳基），－Ｎ（芳基）（ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＯＲ↑［５］，－Ｏ（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，ｈｅｔ↑［３］或下式基团： ＊＊＊ Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｈ和被羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、氨基、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］或ｈｅｔ↑［２］任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基被氟任选取代； Ｒ↑［７］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，羟基，氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）或苯基，所述苯基任选被１或２个各自独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗剂，具体讲涉及N-取代氮杂环的氮杂环丁烷基烷基衍生物，这些杂环的制备方法，用于其制备的中间体，含有这些杂环的组合物以及这些杂环的应用。国际专利公开WO 96/05193中公开了用作速激肽拮抗剂的许多(氮杂环丁烷-1-基烷基)内酰胺化合物。本专利技术的杂环化合物是速激肽拮抗剂，所述速激肽包括神经激肽A(NKA)，神经激肽B(NKB)，和物质P，它们作用在神经激肽-1(NK1)，神经激肽-2(NK2)或神经激肽-3(NK3)受体上，或者同时作用在其中的两个或多个受体上。因此本专利技术的杂环化合物可用于预防或治疗炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性的革兰氏阴性菌引起的疾病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进，阳痿或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹，湿疹性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，血管痉挛性疾病如心绞痛或Reynaud病，增生性疾病如癌症或与成纤维细胞增生有关的病症，纤维性或胶原性疾病如硬皮病或嗜酸性片吸虫病，交感反射性营养不良如肩手综合症，成瘾性疾病如酒精中毒，与紧张有关的躯体病，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，神经病理学性疾病如早老性痴呆或多发性硬化，与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，风湿性疾病如肌风湿病，呕吐，咳嗽，急性或慢性疼痛，片头痛，眼病如增值性视网膜病，流感或着凉。本专利技术衍生物是特别有效和有选择性的速激肽(包括NKA，NKB和P物质)的拮抗剂，它们作用在人NK1，NK2和NK3受体上，或者同时作用在其中的两个或多个受体上。它们特别适用于治疗或预防炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。本专利技术提供了下式化合物及其可药用盐 其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述烷基被氟，-COOH，-COO(C1-C4)烷基，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1任选取代，并且所述C3-C7环烷基被1或2个各自独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟代(C1-C4)烷基和氟代(C1-C4)烷氧基的取代基任选取代；A为CO或SO2；R1为苯基，苄基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们中的每一个都可被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基的取代基任选取代；R2为-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式基团 R3和R4各自独立地选自H和被羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)p(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2任选取代的C1-C4烷基；R5和R6各自独立地选自H，C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基被氟任选取代；R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4烷基)或苯基，所述苯基任选被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基取代；R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基或C2-C5烷酰氧基；R9为-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基团 X为C1-C4亚烷基；X1为直接连键或C1-C6亚烷基；X2为直接连键，CO，SO2或NR5CO；W为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并噁唑-2-基)，CHR9，O，S(O)p，NR5，N(C3-C7-环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)， NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；W1为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；m为0，1或2；当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n则为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为1，2，3或4；R、R2、R9和W定义中所使用的“芳基”是指萘基或苯基，它们各自被C1-C4烷基，卤素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基任选取代；R定义中所使用的“het1”是指噻吩基或包含1或2个氮杂原子或包含一个氮杂原子和一个氧或硫杂原子的5-或6-元杂芳基，它们各自被1或2个独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4烷氧基)的取代基任选取代；R3和R4定义中所使用的“het2”是指包含1或2个各自独立选自氮，氧和S(O)p的杂原子的4-至7-元非芳族杂环基，所述基团被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基任选地C-取代，而且所述环氮杂原子任选地带有H，C1-C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；和R2定义中所使用的“he3”是指含有1-4个氮杂原子的任选苯并稠合、经N连接的5-元杂芳基，该基团(包括苯并稠合部分)可被1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基任选取代。在上述定义中，术语“卤本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·麦肯泽，A·P·马钦顿，D·S·米德尔顿，S·D·梅多斯，
申请(专利权)人：辉瑞研究开发公司，
类型：发明
国别省市：
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