抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及α－晶型的式（Ⅰ）化合物，其制备方法、其β－晶型中间体以及其药物组合物和治疗用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐本专利技术涉及式(I)的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐。本专利技术的一优选方面涉及如上所定义的氢溴酸盐的特定多晶形态(下称α-型)。它还涉及所说氢溴酸盐的中间多晶形态(下称β-型)，α-和3-型的制备方法，含α-型的药物组合物以及α-型在医学上的应用。WO-A-92/06973涉及用于治疗周期性偏头痛和其它疾病的一系列3，5-二取代吲哚及其药用盐。其中所举此类盐的实例是氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。其具体公开的是3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚及其半琥珀酸盐，后者以非晶泡沫作为其特征。进一步的研究证明此盐不适合用于药物配方，因为力图使它成为具有配方所要求性质的形态的许多尝试都没有成功。因而本专利技术提出的问题是提供3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚的药用盐，它能有效地进行加工以提供稳定和有效的药物配方，特别是其固体或可压缩剂量形式。这种剂量形式包括常规释放的口服片剂、控制释放(基质)片剂、快溶片剂(例如冻干的)、舌下片剂、向颊片剂、口服粉末或-->颗粒装填胶囊、用于重构悬浮液的粉剂，常规释放和控制释放的多重颗粒体系填充的胶囊或压成的片剂、锭剂、糖衣丸、栓剂、阴道药栓、固体植入剂、亲液栓、纳米级微粒和毫米级微粒和悬浮液用和经鼻运送的粉剂，以及干吸入体系。需要满足的重要标准，除了其它的外，特别是所选择的盐应当是结晶、有适合的熔点、不吸湿、可压缩和具有固态稳定性，还有可接受的溶解度和溶解行为。由于惊异地发现了一种能满足上述各种要求的新颖α-型的式(1)化合物氢溴酸盐，问题便得到了解决。这种α-型盐特别适于提供固体剂型的药物配方，尤其是口服、向颊和舌下给药的配方。解决此问题的第一步是要得到为结晶且熔点足够高(＞约130℃)的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚的一元酸加成盐，以使其在制造固体剂型和压实过程中有能力经受药物加工。已经试尝过制取适合形式的下述盐类，它们是氢氯酸盐、氢溴酸盐、半硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、酸式磷酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(+)-樟脑磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、半马来酸盐、马来酸盐、半琥珀酸盐、琥珀酸盐、半-L-酒石酸盐、L-酒石酸盐、半-D-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-乳酸盐、(R)-(-)-偏桃酸盐、马尿酸盐、半邻苯二甲酸盐、邻苯二甲酸盐和半对苯二甲酸盐。在此30个可能的盐中，只有4个能得到结晶的固体，它们是半硫酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和苯磺酸盐，其余的是非结晶/低或无明显溶点/有粘性的固体、树胶、玻璃、泡沫、树脂或油状物质，而且在这四种结晶盐中，苯磺酸盐被证明其熔点不够高，mp为74-75℃。因此，要进行更详细研究的只有半硫酸盐、氢氯酸盐和氢溴酸盐。半硫酸盐最初分离出的被称为β-型的半硫酸盐(m.p.145-175℃)在进行差示扫描量热法(DSC)测定时不显示单熔点吸热性而显示指示多晶过渡的复杂轨迹。在高于50％的相对湿度(RH)下β-型确实是-->收湿性很强的，而且在某些条件下，水的吸收能引起多晶转变，形成被称为α-型的另一种形式(m.p.185℃)，或甚至产生降解。再者，β-型在加压时有颜色改变，并在制片时形成冲头膜。因此，由于各种原因，其物理化学性质使其不适合于固体剂量形式的开发。α-型的半硫酸盐显然不显示与吸水有关的固态不稳定性；然而它的收湿性极强，由此造成流动性可变，原料和剂量形式不稳定性，从而无法准确确定药物活性，由于这些困难它也不适合于开发。氢氯酸盐根据用作反应介质和用于结晶的溶剂，两种形式的氢氯酸盐都可以得到。这两种形式中第一个被分离和鉴定的是被称为β-型的熔点为125-129℃的形式(以扫描速度20℃/分钟进行DSC测定，在130℃时有宽的吸热峰；但无明显脱水吸热峰)，发现其含水量为4.42％(1.08mol)(用Karl Fischer滴定法-KFT)。但是，虽然收湿性研究揭示了β-型不显示固态不稳定性，但由于它在受压研究中观察到了压片的熔融并粘结在冲头上，因而增加了对高熔点固体的要求，这种行为将其排除在进一步开发之外。另一种定为α-型的氢氯酸盐，其DSC(扫描速度为20℃/分钟)分析在165℃显示了主要的尖锐明显的吸热峰。其收湿性曲线测定揭示了在40℃温度(T)和RH75％下七天后，与β-型不同，它吸收了显著量的水。发现这种吸水性与DSC轨迹的改变有关，这证明至少在这些湿度条件下无水的α-型向着水合的β-型转变。因此α-型的药物开发也因不适当的物理稳定性而被排除。氢溴酸盐氢溴酸盐也根据采用的制备条件可分离到两种形式中之一种。发现其低熔点的形式(称为β-型)对于固体剂量形式的开发也不是可行的选择，因为在改进其质量的尝试中，它发生了多晶转变，成为了高熔点的形式，称为α-型。然而，经过对比，出人意外地发现唯有式(1)的α-型氢溴酸盐具有所有固体剂量形式有效开发所要求的性质，这些性质即结晶性、足够高的熔点、无收湿性、固态稳定性、承压性和无多晶转变，以及满-->意的溶解度和溶解速率曲线。因此本专利技术提供了结晶的α-晶型式(I)氢溴酸盐，它的石蜡糊红外(IR)光谱在v＝3371，3293，2713，2524，1419，1343，1307，1264，1151，1086，1020，1008，999，922，900，805，758，740，728，689，672，652，640，598，581，573，531，498，465，457，443，428，422，414和399cm-1处显示显著吸收带。该α-型的进一步特征是其以石墨单色器(λ＝0.15405nm)过滤的铜辐射得到的粉末X-射线衍射(PXRD)图案，其主要峰的2θ角为9.7，10.7，15.9，16.5，17.8，18.3，19.3，19.8，20.1，21.2，24.4，25.5，25.8，26.7，27.6和29.4度。该α-型的又一特征是它的差示扫描量热法轨迹以20℃/分钟扫描速率在176.5℃时显示明显的吸热。本专利技术也提供了结晶的β-晶型式(I)氢溴酸盐，它能作为制备α-型盐的中间体。它的石蜡糊IR谱在v＝3239，2672，2656，2632，1409，1366，1351，1334，1303，1293，1152，1138，1122，1098，1086，791，771，746，688，634，557，528，484，476，469，463，455，432，424，413和401cm-1处显示显著吸收带。该β-型的进一步特征是用石墨单色器(λ＝0.15405nM)过滤的铜辐射得到的PXRD图案，其主要峰的2θ角为11.0，17.2，19.2，20.1，21.6，22.6，23.6和24.8度。该β-型的又一特征是其差示扫描量热法轨迹以20℃/分钟扫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ｉ）的化合物： ＊＊＊ （１）。

【技术特征摘要】
GB 1994-8-27 9417310.11.一种式(I)的化合物：2.一种结晶的α-晶型的权利要求1化合物，其特征在于它的石蜡糊红外光谱在v＝3371，3293，2713，2524，1419，1343，1307，1264，1151，1086，1020，1008，999，922，900，805，758，740，728，689，672，652，640，598，581，573，531，498，465，457，443，428，422，414和399cm-1处显示显著吸收带。3.权利要求2的化合物，其进一步的特征在于其用石墨单色器(λ＝0.15405nm)过滤的铜辐射得到的粉末X-射线衍射图案显示的主要峰的2θ角为9.7，10.7，15.9，16.5，17.8，18.3，19.3，19.8，20.1，21.2，24.4，25.5，25.8，26.7，27.6和29.4度。4.一种结晶的β-晶型的权利要求1的化合物，其特征在于它的石蜡糊红外光谱在v＝3239，2672，2656，2632，1409，1366，1351，1334，1303，1293，1152，1138，1122，1098，1086，791，771，746，688，634，557，528，484，476，469，463，455，432，424，413和401cm-1处显示显著吸收带。5.权利要求4的化合物，其进一步的特征在于其用石墨单色器(λ＝0.15405nm)过滤的铜辐射得到的粉末X-射线衍射图案显示的主要峰的2θ角为11.0，17.2，19.2，20.1，21.6，22.6，23.6和24.8度。6.一种包括权利要求1-5任一项的化合物和药用活性稀释剂或载体的药物组合物。7.权利要求6的药物组合物，它包括α-晶型的式(I)化合物。8.权利要求6和7任一项的药物组合物，其呈固体剂量形式。9.权利要求1-5任一项的化合物或权利要求6-8任一项的药物组合物作为药物的用途。10.权利要求9的用途，其中化合物是或药物组合物含有α-晶型的式(I)化合物。11.权利要求1-5任一项的化合物或权利要求6-8任一项的药物组合物在制备治疗或预防需要5-HT1受体选择性激动剂的医学症状的药物中的用途。12.权利要求11的用途，其中医学症状是周期性偏头痛或相关症状如簇头痛、慢性发作的偏头痛或与血管失常相关的头痛，或抑郁、焦虑、饮食疾病、肥胖症、滥用毒品、高血压或呕吐。13.权利要求11和12任一项的用途，其中的化合物是或药物组合物含有α-晶型的式(I)化合物。14.一种治疗或预防人的需要5-HT1受体选择性激动剂的医学症状的方法，该方法包括给予所说人有效量的权利要求1-5任一项的化合物或权利要求6-8任一项的药物组合物。15.权利要求14的方法，其中医学症状是周期性偏头或相关症状如簇头痛、慢性发作的偏头痛或与血管失常相关...

【专利技术属性】
技术研发人员：VD哈丁，RJ麦雷，RJ奥吉尔维，
申请(专利权)人：辉瑞研究开发公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]