HIV感染的联合治疗制造技术

联合使用ＨＩＶ蛋白酶抑制因子化合物Ｊ和ｎｅｖａｒａｐｉｎｅ或α－ＡＰＡ衍生物之一或多种可用于抑制ＨＩＶ蛋白酶，抑制ＨＩＶ逆转录酶，防止或治疗ＨＩＶ感染和治疗ＡＩＤＳ。可以化合物，药物学可接受的盐，药物组合物成分形式应用，不管是否与其它抗病毒剂，免疫调节因子，抗生菌或疫苗合用。治疗ＡＩＤＳ的方法和防治ＨＩＶ感染的方法也一并予以描述。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
HIV感染的联合治疗专利
本专利技术的组合(combination)可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC(即，AIDS有关征候群)。可作为化合物，药物学可接受的盐或酯(当适当时)，药物学组合物成分，不管是否与其它抗病毒剂，抗感染剂，免疫调节因子，抗生素或疫苗合用。治疗AIDS的方法，防止HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法也一并公开。专利技术背景一种称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是一种复杂疾病的原因，此疾病包括免疫系统的进展性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)和中枢和外周神经系统的变性。此病毒以前称为LAV，HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的蛋白酶对前体多蛋白进行彻底的转录后加工，以产生病毒装配功能所需的成熟病毒蛋白。抑制此种加工可防止通常感染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等，Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)，证实HIV编码的蛋白酶的遗传学灭活导致产生不成熟的，无感染性的病毒颗粒。这些结果表明HIV蛋白酶的抑制代表了一种治疗AIDS和防治HIV感染的可行方法。HIV核苷酸序列分析显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L，等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性证实pol.序列编码逆转录酶，一种核酸内切酶和一种HIV蛋白酶[Toh，H，等.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等.，Nature，329，351(1987)]。1992年5月12日出版的EPO541168中公布并命名为“化合物J”的化合物是一种HIV蛋白酶的强抑制因子，可用于防止HIV感染，治疗HIV感染和治疗AIDS或ARC而无显著副作用或毒性。-->                        化合物JAIDS治疗中一项实际而持久存在的问题是HIV病毒发生对用于治疗该疾病的单一治疗学制剂产生抗药性的能力。为解决此问题，申请人已发现了联合疗法。申请人证实本专利技术的化合物联合使用是HIV蛋白酶的有效抑制因子。在本专利技术中，申请人共施予一种强HIV蛋白酶抑制因子，如化合物J，或其他化学实体，以及一种非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子如nevarapine或一种α苯胺基苯乙酰胺(即，α-APA)衍生物。可选择地，第3种组份即一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，如AZT，ddI或ddC，加入至组合中。这种联合疗法是促进治疗AIDS的有效性和排除对单一治疗学制剂产生抗药性的一种方法。专利技术概要本专利技术涉及化合物的组合，这些化合物是化合物J和一种选自nevarapine或一种α-APA衍生物的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子，以及，可选择地，选自AZT，ddI或ddC的一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，或一种其药用盐或酯。在本专利技术的一项实施方案中是化合物J和nevarapine的组合。在一类中是化合物J和一种α-APA衍生物的组合。在一亚类中是α-APA衍生物为R89439的组合。在第二亚类中是α-APA衍生物为R18893的组合。本专利技术的阐明是化合物J，nevarapine和HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子的组合。本专利技术的进一步阐明是HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子为AZT的组合。-->举例说明本专利技术的是一种抑制HIV蛋白酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。本专利技术的一个实例是一种抑制HIV逆转录酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。本专利技术的阐明是一种防止HIV感染，或治疗HIV感染，或治疗AIDS或ARC的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。更特别阐明本专利技术的是一种用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。特别举例说明本专利技术的是一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。一个进一步的实例是一种用于防治HIV感染，或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包含有效量的该组合和一种药用载体。专利技术详述和优选的实施方案本专利技术是关于组合某些化合物，或其药用盐，用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，防治HIV感染和治疗它所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。该组合定义如下：化合物J和一种选自nevarapine和一种α-APA衍生物的HIV逆转录酶的非核苷酸抑制因子，或其药用盐。该HIV蛋白酶抑制因子化合物J按照发表于1993年5月12日的EP0541168的程序合成。化合物J是N-(2-(R)-羟-1(S)-2，3二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔-丁基-carboxamido)-哌嗪基))-戊烷酰胺，或其药用盐。Nevarapine是11-环丙基-5，11-二羟-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]-二氮杂-6-酮，-->                   NevarapineNevarapine按照Hargrave，K.D.等人，J.Med.Chem.，34，2231-2241(1991)和Klunder，K.D.等人，J.Med.Chem.，35，1887-1897(1992)描述的步骤合成。α-APA衍生物是具下列通式的α-苯胺基苯乙酰胺衍生物：                   α-APA衍生物其中R1是甲氧基，硝基或C(O)-CH3并且R2是氢或甲基。在本组合中特别有意义的是α-APA衍生物R89439和R18893。R89439是R1为C(O)-CH3且R2为甲基的α-APA衍生物。R18893是R1为硝基且R2为氢的α-APA衍生物。α-APA衍生物通过1992年1月23日发表的国际出版物No.WO92/00952，PCT专利申请中描述的步骤制造。本专利技术的药用盐(以水-或油-溶或可分散产物的形式)包含例如从无机或有机酸或碱形成的常规非毒性盐或季铵盐。这种酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟乙烷磺酸盐，乳酸盐，顺丁烯二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘烷磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸-->盐，硫氰酸盐，甲基磺酸盐，和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，带有有机碱的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-还原葡糖胺，以及带有氨基酸如精氨酸，赖氨酸等的盐，等等。另外，碱性含氮基团可被季铵化，使用试剂如低级烷基卤化物如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物，溴化物和碘化物；芳香烷基卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多种化合物的组合，这些化合物是化合物Ｊ和选自ｎｅｖａｒａｐｉｎｅ或种α－ＡＰＡ衍生物的非核苷酸ＨＩＶ逆转录酶抑制因子，和，任选的，一种选自ＡＺＴ，ｄｄＩ或ｄｄＣ和ＨＩＶ逆转录酶的核苷酸抑制因子，或其药用盐或酯。

【技术特征摘要】
US 1994-6-27 08/267,0851.一种多种化合物的组合，这些化合物是化合物J和选自nevarapine或一种α-APA衍生物的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子，和，任选的，一种选自AZT，ddI或ddC的HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，或其药用盐或酯。2.权利要求1的组合，该组合是化合物J和nevarapine。3.权利要求1的组合，该组合是化合物J和一种α-APA衍生物。4.权利要求3的组合，其中该α-APA衍生物是R89439。5.权利要求3的组合，其中该α-APA衍生物是R18893。6.权利要求1的组合，该组合是化合物J，nevarapine和HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子。7.权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：EA艾明尼，JR哈夫，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]