新的2,3-二取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的２，３－二取代的－４（３Ｈ）－喹唑啉酮类化合物及其可药用盐、药物组合物和治疗神经变性和与ＣＮＳ创伤有关的疾病的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及下述式Ⅰ的新化合物及其可药用盐、药物组合物和治疗神经变性和与CNS创伤有关的疾病的方法。本专利技术的化合物是有效的AMPA受体拮抗剂。AMPA受体是谷氨酸受体的一个亚种，其特点是可与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)结合，该受体被认为是兴奋性氨基酸的突触后神经递质受体。兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸作为中枢神经系统兴奋性突触传递的重要递质的作用已得到公认。Watkins&Evans，药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),21,165(1981)；Monaghan,Bridges和Cotman，药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore，药物科学会刊(Trans.Pharm.Sci.),11,25(1990)。这些氨基酸主要通过兴奋性氨基酸受体在突触传递中发挥作用。这些氨基酸及其受体还参与各种其它生理过程，例如运动控制、呼吸、心血管调节、感觉知觉和认知。兴奋性氨基酸受体概括地分为两种类型。直接与神经元细胞膜上开放的阳离子通道偶联的受体被称为“离子型(ionotropic)”。该类型的受体分为至少三种亚型，这些亚型根据选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用而定义。第二种类型是G-蛋白或第二信使连接的“代谢型(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。当第二种类型的受体被激动剂使君子酸盐、鹅膏氨酸盐或反-1-氨基环戊烷-1,3-二甲酸激活时，可引起后突触细胞内磷酸肌醇水解的增加。这两种类型的受体在一生中可能不仅介导沿兴奋通路的正常突触传递，而且还在突触传递的发育和效率改变的过程中参与突触联系的修饰。Schoepp,Bockaert和Sladeczek.药理学科学的趋势(Trends in Pharmacol.Sci.),11,508(1990)；McDonald和Johnson，脑研究综述(Brain ResearchReviews),15,41(1990)。兴奋性氨基酸受体的过度或不适当的刺激会以被称为兴奋毒性的方式导致神经元细胞的损伤或减少。该过程被认为可在多种疾病中介导神经元变性。所述神经元变性的医学后果使得减缓这种变性神经学过程成为了重要的治疗目标。兴奋性氨基酸兴奋毒性与多种神经疾病的病理学有关。该兴奋毒性与急性和慢性神经变性疾病的病理学有关，所述疾病包括心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、眼损伤和视网膜病、以及自发的和药物诱发的帕金森氏病。由于谷氨酸功能不足所引起的其它神经疾病需要神经调制。所述的其它神经疾病包括，肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、阿片耐受、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛、惊厥、视网膜神经病变、耳鸣和迟发性运动障碍。据信神经保护剂如AMPA受体拮抗剂可用于治疗这些疾病和/或减少与这些疾病有关的神经损伤的量。EAA拮抗剂还可用作镇痛剂。许多研究表明，AMPA受体拮抗剂在局部和全身缺血模型中均是神经保护剂。已报道竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并喹喔啉)对于防止全身和局部缺血性损伤有效。Sheardown等，科学(Science),247,571(1900)；Buchan等，Neuroreport,2,473(1991)；LePeillet等，大脑研究(Brain Research),571,115(1992)。已证实非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI 52466在大鼠全身性缺血模型中是有效的神经保护剂。LePeillet等，大脑研究(Brain Research),571,115(1992)。这些研究有力地说明，脑局部缺血中的迟发性神经元变性涉及至少是部分由AMPA受体激活所介导的谷氨酸兴奋毒性。因此，AMPA受体拮抗剂可用作神经保护剂并改善人大脑局部缺血的神经学后果。专利技术概述本专利技术涉及下式的双环化合物及其可药用盐， 其中R1是式Ph1的可被选择性取代的苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述杂芳基可在任何能够另外形成键的环碳原子上被选择性地取代，每个环可最多带有三个取代基，所述取代基选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羟基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；其中所述Ph1是下式的基团 R2是式Ph2的苯基或者5或6元杂环，其中所述的6元杂环具有如下结构式 其中的“N”是氮；其中所述环上的位置“K”、“L”和“M”可彼此独立地选自碳或氮，条件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中仅有一个是氮，以及ⅱ)当“K”、“L”或“M”是氮时，则其上的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元杂环具有如下结构式 其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的环上的位置“P”和“Q”可彼此独立地选自碳、氮、氧或硫；条件是“P”、“Q”或“T”中仅有一个可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一个必需是杂原子；其中所述Ph2是下式的基团 R3是氢、卤素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是氢、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基； R6是氢或卤素；R7是氢或卤素；R8是氢或卤素；R9是氢、卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物及其可药用盐，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是式Ｐｈ↑［１］的可被取代的苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶－２－基、吡啶－３－基和吡啶－４－基，其中所述杂芳基可在任何能够另外形成键的环碳原子上被选择性地取代，每个环可最 多带有三个取代基，所述取代基选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、三氟甲基、氨基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－氨基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、－ＣＮ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、羟基、Ｈ－Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、ＨＯ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、ＮＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－和二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－；其中所述Ｐｈ↑［１］是下式的基团＊＊＊；Ｒ↑［２］是式Ｐｈ↑［２］的苯基或者５或６元杂环，其中所述的６元杂环具有如下结构式＊＊＊其中的 “Ｎ”是氮；其中所述环上的位置“Ｋ”、“Ｌ”和“Ｍ”可彼此独立地选自碳或氮，条件是，ｉ）“Ｋ”、“Ｌ”或“Ｍ”中仅有一个是氮，并且ｉｉ）当“Ｋ”、“Ｌ”或“Ｍ”是氮时，则其上的Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］或Ｒ↑［１７］不存在；其中所述的５ 元杂环具有如下结构式＊＊＊其中所述“Ｔ”是－ＣＨ－、Ｎ、ＮＨ、Ｏ或Ｓ；其中所述的环上的位置“Ｐ”和“Ｑ”可彼此独立地选自碳、氮、氧或硫；条件是“Ｐ”、“Ｑ”或“Ｔ”中仅有一个可以是氧或硫并且“Ｐ”、“Ｑ”或“Ｔ”中至少有一个必需是杂 原子；其中所述Ｐｈ↑［２］是下式的基团＊＊＊Ｒ↑［３］是氢、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ML埃利奥特，WM小威尔奇，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]