异噁唑衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了式（１）所示的异＊唑衍生物或其可药用盐：［其中Ｄ为氢原子，卤原子，羟基等基团；Ａ和Ｂ之一为式（ａ）所示基团：（其中Ｅ为单键或亚烷基，两条虚线之一与实线一起表示双键，而另一条则与其它实线一起表示单键，Ｒ↑［１］键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上，且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为氢原子，卤原子，羟基等基团）；和Ａ和Ｂ中的另一个代表下式所示基团：－Ｊ－Ｇ（其中Ｇ为取代或未取代的芳基等；Ｊ为－Ｃ（Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］）－或－Ｃ（＝ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］－，（其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢原子，取代或未取代的低级烷氧基等））］。它们可用作例如自身免疫病、炎症性疾病等疾病的治疗药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相互参照的有关申请本申请要求1997年6月3日递交的美国临时申请60/048,757号的权益。专利技术背景专利
本专利技术涉及异噁唑衍生物，它们可用作例如自身免疫病、炎症性疾病等病症的治疗药物。相关技术描述日前使用酸性非甾族消炎药或甾族药物作为炎症性疾病的治疗药物，但由于他们的副作用，而限制了它们的应用。另外，尽管它们能够缓解疾病症状，但采用这类药物所进行的治疗仍不能从根本上去除疾病的病因。随着自身免疫病(如严重炎症所伴有的类风湿性关节炎)的病理生理学研究的进展，人们业已认为免疫系统疾病与炎症的发作、其慢性状态的进展和维持有很大关系。鉴于这些原因，能够通过作用于免疫系统而缓和疾病的药物如金化合物和D-青霉胺被认为是病因治疗药物。但由于它们的副作用和药效持续方面的不足，并不能令人始终满意。另一方面，具有不同生物活性的异噁唑衍生物已有报道。例如，日本专利公开63-152368中报道了包括异噁唑衍生物在内的芳烷基5-元杂环化合物，它们用作自身免疫病、炎症、变态反应、气喘等疾病的治疗药物。德国专利2847792中公开了用作消炎药、止痛药和解热药的喹啉基胍衍生物(其中包括异噁唑衍生物)。医学化学杂志(J.Med.Chem.)21，773(1978)中报道了N-氰基-N′-异噁唑基胍衍生物是有效的降压药。自身免疫病的治疗药物应当对诱导组织损伤的慢性炎症明确有效。而且，重要的是它们作为根治性治疗药物对导致疾病的免疫系统紊乱应具有抑制作用。另外，这些疾病的治疗药物还应当具有较低的副作用，因为它们通常需要长期施用。为解决上述问题，本专利技术提供了可用作治疗或预防药物的化合物，从而发现异噁唑衍生物具有显著的免疫调节和抗慢性炎症作用，而且副作用小，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术由下述内容构成。式1所示的异噁唑衍生物或其可药用盐 其中D为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)OR7或-CS2R7，其中R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，以及R7为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；A和B之一为下式所示基团 其中E为单键或亚烷基；两条虚线之一与实线一起表示双键，而另一条与其它实线一起表示单键。R1键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上；和R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，NH基团的保护基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)R7或-CS2R7，其中R5、R6和R7的定义同上，R1、R2、R3和R4中的任何两个可以与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环；而且式-NR3R4可以是下式所示的基团-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如(1)和(2)中所定义(1)各自独立地代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n代表整数1-3；-(CH2)n-CO2R32，其中n定义如上，且R32代表具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)n-CONR33R34，其中n如上定义，且R33和R34独立代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-OR35，其中m代表2或3，且R35代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或-(CH2)m-OR36，其中m定义如上，且R36代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-NR37R38，其中m如上定义，且R37和R38独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，或者与氮原子一起代表吡咯烷，哌啶，氮杂庚环，吗啉或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、氮杂庚环(azepane)、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40独立地代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基，苯基或吡啶基；(2)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基所取代；和A和B中的另一个为下式所表示的基团-J-G其中G为取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；J为-C(R8R9)-或-C(＝CR8R9)-，其中R8和R9独立地为氢原子，取代或未取代的低级烷氧基，或取代或未取代的低级烷基；R8和R9与其所键连的碳原子一起形成取代或未取代的烃环，取代或未取代的的1，3-二噁烷，或取代或未取代的1，3-二氧戊环。根据的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中E为单键或低级亚烷基。根据或的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6定义如上。根据的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，羧基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6定义如上。根据至的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；以及式-NR3R4可以为下式所示的基团-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44的定义如上；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。根据的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，或取代或未取代的环烷基；而且式-NR3R4可以为下式所示的基团-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如上定义；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。根据至的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中G为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吲哚基，取代或未取代的异噻唑基，取代或未取代的苯并噻吩基，取代或未取代的异苯并呋喃基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的苯并呋喃基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的异噁唑基，取代或未取代的异噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１异＊唑衍生物或其可药用盐： ＊＊＊ １ 其中Ｄ为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，－Ｒ↑［５］，－ＯＲ↑［５］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＳＲ↑［７］，－（ＣＯ）ＳＲ↑［７］，－（ＣＳ）ＯＲ↑［７］或－ＣＳ↓［２］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［５］为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，Ｒ↑［６］为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，以及Ｒ↑［７］为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基； Ａ和Ｂ之一为下式所示基团： ＊＊＊ 其中Ｅ为单键或亚烷基； 两条虚线之一与实线一起表示双键，而另一条则与其它实线一起表示单键。Ｒ↑［１］键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上；和 Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，ＮＨ基团的保护基，－Ｒ↑［５］，－ＯＲ↑［５］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＳＲ↑［７］，－（ＣＯ）ＳＲ↑［７］，－（ＣＳ）Ｒ↑［７］或－ＣＳ↓［２］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］的定义同上，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的任何两个可以与氮原子一起形成取代或未取代的杂环；而且式：－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］可以是下式所示的基团：－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）ＮＲ↑［４３］Ｒ↑［４４］，其中Ｒ↑［４３］和Ｒ↑［４４］如（１）和（２）中所定义： （１）各自独立地代表氢原子；具有１－４个碳原子的烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＣＨ↓［３］，其中ｎ代表整数１－３；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３２］，其中ｎ定义如上，且Ｒ↑［３２］代表具有１－３个碳原子的烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］，其中ｎ如上定义，且Ｒ↑［３３］和Ｒ↑［３４］独立代表氢原子或具有１－３个碳原子的烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＲ↑［３５］，其中ｍ代表２或３，且Ｒ↑［３５］代表氢原子，具有１－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：中冢正志，上野能秀，冈田真一郎，西角文夫，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]