顺式-取代的氟甲基吡咯烷衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了对包括抗性菌株在内的多种不同菌类具有优越抗菌活性和高安全性的通式（Ⅰ）喹诺酮衍生物、其盐以及它们二者的水合物，其中Ｒ↑［１］代表氢原子或含１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］代表卤代甲氧基或烷氧基；Ｒ↑［３］代表烷基，链烯基，卤代烷基，环烷基，杂芳基，烷氧基或烷基氨基；Ｒ↑［４］代表氢原子或苯基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，２，３－二氢化茚－５－基，２－苯并［Ｃ］呋喃酮基，５－烷基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基，３－乙酰氧基－２－氧代丁基，烷基，烷氧基甲基或苯基烷基。上述取代基可进一步被取代。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及喹啉核7-位上具有3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-(取代)烷氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它具有优越的抗菌活性、良好的药物动力学性质和高安全性。本专利技术还涉及包含这种化合物的抗菌剂和抗菌制剂。本专利技术还涉及用于在喹诺酮7位上引入取代基的化合物，这种化合物的结构能够大大增加这类合成喹诺酮抗菌剂的抗菌活性、药物动力学性质和安全性即7位上的取代基结构对其抗菌活性、药物动力学和安全性有重大影响的合成喹诺酮类抗菌剂。
技术介绍
自从诺氟沙星发现之后，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性和药物动力学性质得以大大改善，而且现今有许多化合物作为化学治疗剂用于临床领域，它们对各种全身性感染症都非常有效。近年来，临床上对喹诺酮类合成抗菌剂具有低敏感性的菌株正在逐渐增加。例如，就对β-内酰胺类抗生素非敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)而言，这种原先不对喹诺酮类合成抗菌剂具有耐药性的菌株也逐渐对它们产生低敏感性。为此，临床上已要求开发具有更高效力的药物。另一方面，已经证明，当与非甾类消炎药同时使用时，喹诺酮类合成抗菌剂产生能诱发严重痉挛的副作用，以及其它诸如光毒性等副作用，因此本领域中也要求开发具有高安全性的喹诺酮类合成抗菌剂。例如，JP-A-62-19583，JP-A-63-45261和JP-A-63-152318(本文所用的术语“JP-A”是指“未经审查的日本专利申请公开”)公开了具有与本专利技术相关的顺式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的喹诺酮-羧酸衍生物，而且这些专利中描述了下述各式所示的化合物。但是，尽管这些公开喹诺酮的7位取代基为顺式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基基团，但它们却为其中8位取代基为卤原子的8-氟喹啉核类化合物，并且其中并没有记载具有与本专利技术相关的8-甲氧基喹啉核的化合物。另外，这些说明书中也没有举例说明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基团。 (上式中，R5为氢原子或氟原子。式(III)化合物的取代基定义与本专利技术化合物无关)。另外，JP-A-3-188074中公开了由下式(IV)表示的化合物，但其中并没有公开具有与本专利技术相关的1-环丙基-8-甲氧基喹啉核的化合物。还有，该说明书中也没有举例说明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基团。 (上式中，R6为氢原子或氨基。式(IV)化合物的取代基定义与本专利技术化合物无关)。同样，JP-A-4-211077中也公开了由下式(V)表示的化合物，它具有1-环丙基-8-甲氧基喹啉核。但是，此说明书中也没有具体说明由3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基取代的化合物。 (上式中，R7为甲基、乙基或低级烷基。式(V)化合物的取代基定义与本专利技术化合物无关)。另外，上一说明书中也没有描述下式(VI)化合物的安全性(其中R7为甲基) 专利技术公开本专利技术人对上述式(VI)化合物的安全性进行了测试，结果发现其小鼠外周血液微粒试验呈阳性(微粒诱导作用)。为了在临床上提供具有优越的抗菌活性、高效力和高安全性的化合物，本专利技术人进行了广泛研究。结果发现，下文式(I)所示的带有3-(S)-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-甲氧基喹啉化合物优于上述式(VI)所示的被3-(S)-氨基-4-(S)-甲基吡咯烷-1-基取代的8-甲氧基喹啉化合物，从而完成了本专利技术。亦即，现已发现下式(I)所示化合物对许多不同种类革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有优越的抗菌活性，并且还具有高安全性和优越的药物动力学性质，如微粒试验阴性性质。 呋喃酮基(phthalidinyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6个碳原子的烷基，含2-7个碳原子的烷氧基甲基或由C1-6亚烷基和苯基组成的苯基烷基。这里取代基R4还可以为下式所示的含硼基团-B(Y11)Y12其中Y11和Y12各自独立地代表氟原子或代表含2-4个碳原子的烷基羰氧基]。因此，本专利技术涉及上述式(I)所示的化合物，其盐或它们的水合物。本专利技术还涉及式(I)化合物为立体化学纯化合物的上述8-甲氧基喹诺酮-羧酸衍生物，其盐或它们的水合物；其中式(I)中R1为氢原子的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R2为甲氧基的上述化合物、其盐或它们的水合物；7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R3为环丙基；其中式(I)中R3为卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R3为1，2-顺式-卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R3为立体化学纯取代基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R3为(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R3为(1R，2S)-2-氟环丙基的7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物；包含上述化合物、它们的水合物、化合物的盐或盐的水合物作为活性成分的药物；和包含上述化合物、它们的水合物、化合物的盐或盐的水合物作为活性成分的抗菌剂或抗菌制剂。本专利技术还涉及下式(II)所示的化合物、其盐或它们的水合物 (其中R11和R12各自独立地代表氢原子，含1-6个碳原子的烷基或氨基保护基，其中的烷基基团可带有一个或多个选自如下的取代基羟基、卤素、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保护基或氢原子)；本专利技术还涉及其中氨基保护基为选自下述保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基；其中氨基保护基为选自下述保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基，叔丁基，苄基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，(R)-1-苯乙基，(S)-1-苯基乙基，三苯甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；其中R11和R12之一和Q′为彼此不同的氨基保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯基乙基吡咯烷，其盐或它们的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷、其盐或它们的水合物；和其中R11和R12之一和Q′为适合于不同反应条件的氨基保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物。(实施专利技术的方式)式(I)所示本专利技术化合物的取代基各自如下所述 (其中R1，R2，R3和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其盐或它们的水合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢原子或含１－６个碳原子的烷基，其中所述烷基可带有一个或多个选自羟基、卤原子、含１－６个碳原子的烷硫基和含１－６个碳原子的烷氧基的取代基，Ｒ↑［２］代表卤代甲氧 基或含１－６个碳原子的烷氧基，Ｒ↑［３］代表含１－６个碳原子的烷基，含２－６个碳原子的链烯基，含１－６个碳原子的卤代烷基，可带有取代基的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，可带有取代基的杂芳基，含１－６个碳原子的烷氧基或含１－６个碳原子的烷基 氨基，和Ｒ↑［４］代表氢原子，苯基，乙酰氧基甲基，辛戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，２，３－二氢化茚－５－基，２－苯并［Ｃ］呋喃酮基，５－烷基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基，３－乙酰氧基－２－氧代丁基，含１ －６个碳原子的烷基，含２－７个碳原子的烷氧基甲基或由Ｃ↓［１－６］亚烷基和苯基组成的苯基烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1997-6-24 166438/97;JP 1998-3-6 54700/981.式(I)化合物、其盐或它们的水合物其中R1代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可带有一个或多个选自羟基、卤原子、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基的取代基，R2代表卤代甲氧基或含1-6个碳原子的烷氧基，R3代表含1-6个碳原子的烷基，含2-6个碳原子的链烯基，含1-6个碳原子的卤代烷基，可带有取代基的C3-C6环烷基，可带有取代基的杂芳基，含1-6个碳原子的烷氧基或含1-6个碳原子的烷基氨基，和R4代表氢原子，苯基，乙酰氧基甲基，辛戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，2，3-二氢化茚-5-基，2-苯并[C]呋喃酮基，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6个碳原子的烷基，含2-7个碳原子的烷氧基甲基或由C1-6亚烷基和苯基组成的苯基烷基。2.根据权利要求1的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R1为氢原子。3.根据权利要求1或2的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R2为甲氧基。4.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R3为环丙基。5.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R3为卤代环丙基。6.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R3为1，2-顺式-卤代环丙基。7.根据权利要求1、2、3、5或6的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R3为立体化学纯取代基。8.根据权利要求1、2、3、5、6或7的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中R3为(1R，2S)-2-卤代环丙基。9.根据权利要求1、2、3、5、6、7或8的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中R3为(1R，2S)-2-氟代环丙基。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)化合物为立体化学纯化合物。11. 7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，高桥寿，大木仁，木村健一，宫内理江，武田聪之，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]