脒化合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及通式［Ⅰ］表示的脒化合物或其盐或其前药。［式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基或芳基，Ｒ表示右式基团：（式中，各定义如说明书的记载）］。本发明专利技术化合物或其盐或其前药作为第Ｘａ因子抑制剂、凝血抑制剂是有用的，另外对于预防和／或治疗凝血或血栓引起的疾病也是有用的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有凝血第Ⅹa因子抑制活性的新型脒化合物。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物、第Ⅹa因子抑制剂、血液凝固或血栓引起的疾病的治疗剂。
技术介绍
凝血能力亢进是不稳定心绞痛、深部静脉血栓或弥漫性血管内凝血综合症(DIC)的一个病因。以前，作为血栓形成的预防和治疗药物，使用肝素或华法林(warfarin)。由于肝素作用于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)，间接抑制凝血系统，有时对于动脉系统的血栓作用较弱。另外，对于一部分患者，有时会生成血小板因子(PF4)的抗体造成凝血系统亢进，甚至会产生副作用出现出血倾向。华法林发挥药效需要时间，未必可以说是易于使用、安全的药物。因此，为了解决这些问题需要开发抗凝血剂。X因子是分子量为58000的糖蛋白，在内因系统中，X因子在Ⅸa因子·Ⅷa因子·Ca2+复合体存在下，在磷脂膜上被活化，形成Ⅹa因子。另一方面，在称作外因系统的凝血系统中，在组织因子的存在下，被Ⅶa因子活化形成Ⅹa因子。两系统中形成的Ⅹa因子将凝血酶原活化成凝血酶。生成的凝血酶进一步将该级联的上游活化，产生大量凝血酶。这样，纤维蛋白原变成纤维蛋白，引起凝血。由于血液凝固系统是放大反应，与其直接抑制所生成的凝血酶的活性，不如在前一阶段中抑制其生成更有效。另外，由于Ⅹa因子是内因性和外因性凝血系统的合流点，认为抑制Ⅹa因子是非常有效的。另外，临床上发现使用低分子肝素时，肝素引起的出血倾向少；在使用狒狒的试验〔Thronbosis and Haemostas,74,464(1995)〕中发现与其抑制凝血酶，不如抑制Ⅹa因子的出血倾向小。因此，Ⅹa因子抑制剂可能具有抗血栓效果，而且没有现有抗凝血剂所见的对出血时间的影响。作为Ⅹa因子抑制药，在国际公开WO97/08165号说明书中记载了下述通式表示的化合物， (式中，R1、R2、R3表示氢原子、羟基、卤素原子、羟基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烯氧基羰基烷基或炔氧基羰基烷基，A表示可以被作为取代基的羟基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子取代的亚烷基，X表示价键、亚烷基或亚烷基氧基，Y表示单键、氧族元素或CO基，Z表示饱和或不饱和的可以被取代的杂环或碳环、可以被取代的氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基或烷基，n表示1或2的整数，m表示0-4的整数)。另外，特开平5-208946号公报(美国专利5620991号说明书、欧洲专利540051号说明书)中公开了下述通式表示的化合物， (式中，R1表示氢原子或低级烷氧基，R2表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基，R3表示氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基，R4表示氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基，n表示0-1的整数，A表示可以被1～2个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代的碳原子数1-4的亚烷基，X表示单键、氧原子、硫原子或羰基，Y表示可以具有取代基的饱和或不饱和5-6元杂环基团或环状烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基，下述基团 表示吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基和二氢化茚基)。另外，国际公开WO96/16940号说明书记载了下述通式表示的化合物， (式中，R1表示氢原子或式-A-W-R4,A表示下式 或-SO2-,X2表示氧原子或硫原子，W表示单键或-NR5,R4表示羟基、低级烷氧基、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基。但是，当W是式-NR5-所示基团时，R4也可以是氢原子，但不是羟基或低级烷氧基。R5表示氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、单或二低级烷基氨基硫代羰基、可以被取代的低级烷基或可以被取代的低级烷酰基，R2表示低级烷基，R3表示氢原子、卤素原子、羧基、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或低级烷氧基羰基，B表示低级亚烷基或羰基，n表示0或1的整数)。专利技术公开本专利技术的目的在于提供一种作为第Ⅹa因子抑制剂有用的新型化合物。另外，本专利技术的目的还在于提供新型第Ⅹa因子抑制剂。本专利技术人鉴于上述课题，为了探索作为第Ⅹa因子抑制剂有用的化合物进行了潜心的研究，结果发现了下述通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物。另外，还发现这些化合物可以作为优良的第Ⅹa因子抑制剂，从而完成了本专利技术。本专利技术化合物特异性抑制凝血第Ⅹa因子，具有强效的抗凝血作用。因此，作为凝血或血栓引起的各种疾病的预防或治疗药是有用的，这些疾病即脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血等脑血管障碍，急性或慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓等缺血性心脏病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍，末梢动脉栓塞、深部静脉血栓、弥漫性血管内凝血综合症、人工血管术后或人工瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、经皮经腔冠状动脉形成术(PTCA)或冠状动脉血栓溶解疗法(PTCR)等血管再开通疗法后的再闭塞或再狭窄，体外循环时的血栓形成等各种血管障碍，肾小球肾炎、肾病综合症、糖尿病性视网膜病、闭塞性动脉硬化、伯格氏病(Buerger’s disease)、肿瘤血栓、心房纤维性颤动伴有的血栓等。另外，如后述实验例2所看到的那样，由于本专利技术化合物对凝血酶，即第Ⅱa因子(FⅡa)不具有抑制活性，因而认为出血的副作用非常少。而且，如后述实验例6～7看到的那样，即使口服给药也可以发挥卓越的Ⅹa因子抑制效果。另外，Ⅹa因子与流感病毒的增殖有关也是已知的(特开平6-227971号公报)，因而可以认为本专利技术化合物对流感的预防和/或治疗有用。本专利技术涉及作为第Ⅹa因子抑制剂有用的下述通式〔Ⅰ〕表示的化合物。本专利技术还涉及含有下述通式〔Ⅰ〕所示化合物或其盐或其前药作为有效成分的第Ⅹa因子抑制剂。更详细的说，如下述(1)～(23)所示。(1)通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物或其盐或其前药。 〔式中，R表示下述基团 〔这里R4表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，R5表示氢原子、氰基、羧基或低级烷氧基羰基，R6表示氢原子、环烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代)、5至7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环(该饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代)或下述基团 (这里Ak表示低级烷基，Hal表示卤素原子)，X2表示氧原子、硫原子、-SO2-、-SO2NH-或单键，X3表示-(CH2)m-(这里，m表示0或1～3的整数)，X4表示-CO-、-C(=NH)-、-SO2-、-CONH-、-CSNH-、-SO2NH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rCH(OH)-、 (这里r表示0或1～3的整数)或单键，X5表示碳原子数本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式［Ⅰ］表示的脒化合物或其盐或其前药，＊＊＊ ［Ⅰ］［式中，Ｒ表示下述基团＊＊＊［这里Ｒ↑［４］表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，Ｒ↑［５］表示氢原子、氰基、羧基或低级烷氧基羰基，Ｒ↑［６］表示氢原子、环烷 基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基（该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代）、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂芳基（该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基或羟基脒基的１～３个取代基取代）、５至７元环且至少含有１个氮原子的饱和杂环（该饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代）或下述基团＊＊＊（这里Ａｋ表示低级烷基 ，Ｈａｌ表示卤素原子），Ｘ↑［２］表示氧原子、硫原子、－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－或单键，Ｘ↑［３］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（这里，ｍ表示０或１～３的整数），Ｘ↑［４］表示－ＣＯ－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＳＮＨ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＨ（ＯＨ）－、＊＊＊（这里ｒ表示０或１～３的整数）或单键，Ｘ↑［５］表示碳原子数１～６的亚烷基、碳原子数２～６的亚烯基或 单键，Ｒ↑［７］表示氢原子、低级烷基或＊＊＊｛这里，Ｒ↑［９］表示氧原子、硫原子、ＮＨ基、ＮＲ↑［１１］［这里Ｒ↑［１１］表示低级烷基、芳烷基（该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰 氧基的１～３个取代基取代）或羟基］，Ｒ↑［１０］表示低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基｝，Ｒ↑［８］表示氢原子、低级烷基、环烷基（该环烷基也可以被低级烷基或羧基取代）、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基｛该芳基或杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基（该低级烷基也可以被卤素原子取代）、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的１～３个取代基取代｝、芳烷基（该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的１～３个取代基取代）或５～７元环且至少含有一个氮原子的饱和杂环，Ｙ↑［１］表示氧原子、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＲ↑［１２］－〈这里，...

【技术特征摘要】
JP 1998-4-10 116233/98;JP 1998-8-25 237869/981．通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物或其盐或其前药， 〔式中，R表示下述基团 〔这里R4表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，R5表示氢原子、氰基、羧基或低级烷氧基羰基，R6表示氢原子、环烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代)、5至7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环(该饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代)或下述基团 (这里Ak表示低级烷基，Hal表示卤素原子)，X2表示氧原子、硫原子、-SO2-、-SO2NH-或单键，X3表示-(CH2)m-(这里，m表示0或1～3的整数)，X4表示-CO-、-C(=NH)-、-SO2-、-CONH-、-CSNH-、-SO2NH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rCH(OH)-、 (这里r表示0或1～3的整数)或单键，X5表示碳原子数1～6的亚烷基、碳原子数2～6的亚烯基或单键，R7表示氢原子、低级烷基或 {这里，R9表示氧原子、硫原子、NH基、NR11〔这里R11表示低级烷基、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1～3个取代基取代)或羟基〕，R10表示低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基}，R8表示氢原子、低级烷基、环烷基(该环烷基也可以被低级烷基或羧基取代)、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基{该芳基或杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该低级烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1～3个取代基取代}、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1～3个取代基取代)或5～7元环且至少含有一个氮原子的饱和杂环，Y1表示氧原子、-NH-、-CONH-、-NR12-<这里，R12表示低级烷基或-Y6-R13{这里R13表示氢原子、低级烷基或芳基(该低级烷基或芳基也可以被羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代)，Y6表示-CO-、-CO2-、-COCO2-、-SO2-、-SO2(CH2)r-或-(CH2)r-(这里r表示0或1～3的整数)}>或单键，Y2表示氧原子、硫原子或单键，Y3表示下述基团 (这里，s、t分别相同或不同，表示1～3的整数)或单键，Y4表示氧原子、-CO-、-CO2-、-SO2-、-CONH-、-CH=CH-或单键，Y5表示-(CH2)p-、-(CH2)p’-CHAk-(CH2)p”-、-(CH2)p’-CAkAk’-(CH2)p”-、 (这里Ak、Ak’分别相同或不同，表示低级烷基，p表示0或1～3的整数，p’、p”分别相同或不同表示0或1～2的整数)或单键，环A表示下述基团 {这里，R14表示羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)}，j表示1或2,k表示0或1,m、n分别相同或不同，表示0或1～3的整数〕，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基或芳基〕。2．如权利要求1所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 或 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。3．如权利要求2所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。4．如权利要求3所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。5．如权利要求4所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中X3为-(CH2)m-(m表示与上述相同的含义)，X4为下述基团 j为1。6．如权利要求5所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R6为氢原子、X2为氧原子、X5为单键。7．如权利要求1所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、环A、m、n分别表示与上述相同的含义)。8．如权利要求7所述的脒化合物或其盐或其前药，在上述通式〔Ⅰ〕中，环A为下述基团，9．如权利要求1所述的化合物或其盐或其前药，其选自下述化合物7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟、N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、2-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、7-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺、7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸、6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-脒基苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-(N-甲基脒基)苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-〔氨基(羟亚氨基)甲基〕苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、4-〔2-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基〕乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕氨基草酸、2-〔N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、2-〔N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基乙酸、7-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺、7-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸、7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：加藤晋，横田克行，林三树夫，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]