磺酰基衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术描述了通式（Ⅰ）所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，以及它们作为药物的应用：［其中Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基、硝基等，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此独立地表示氢原子、卤原子等，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地表示氢原子、卤原子等，Ｑ↑［１］表示可以被取代的饱和或不饱和５或６元环状烃基等，Ｑ↑［２］表示单键、氧原子等，Ｑ↑［３］例如是式（ａ）所示的基团；Ｔ↑［１］表示羰基等，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］彼此独立地表示次甲基或氮原子］。本发明专利技术的磺酰基衍生物、盐或溶剂化物是新的优良抗凝剂，具有很强的ＦＸａ抑制作用，在口服给药后可迅速产生充分并且长效的抗血栓形成作用，而且副作用较少。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的、可以口服给药的磺酰基衍生物或其盐，该化合物可以抑制激活的凝血因子(以下缩写为“FXa”)，从而显示出很强的抗凝作用；本专利技术还涉及含有上述衍生物或其盐作为有效成分的凝血抑制剂或血栓形成或栓塞的预防剂和／或治疗剂。
技术介绍
凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因素。因此需要优良的抗凝剂，其应具有优良的剂量响应能力、作用时间长、出血的危险性小、副作用少并且通过口服给药时也能表现出迅速、充分的作用(血栓形成研究(Thrombosis Research)，68，507—512，1992)。基于各种作用机制的抗凝剂研究表明，FXa抑制剂具有成为优良抗凝剂的可能性。凝血系统是一系列反应，其中，通过多步酶促反应所引起的放大步骤产生大量血栓并诱导不溶性纤维蛋白的形成。在内部系统中，接触因子活化引起多步反应，然后活化的因子Ⅸ在活化的因子Ⅷ和钙离子的存在下激活磷脂膜上的因子Ⅹ，而在外部系统中，活化的因子Ⅶ在组织因子的存在下激活因子Ⅹ。换句话说，在凝血系统中，因子Ⅹ活化成FXa是凝血酶形成的基本反应。在各系统中，活化的因子Ⅹ(FXa)进行有限的凝血酶原的蛋白水解，由此形成凝血酶。所形成的凝血酶激活上游的凝血因子，从而使凝血酶的形成进一步放大。如上所述，FXa凝血系统的上游分为内部系统和外部系统，从而对FXa凝血系统上游酶的抑制不能充分减少FXa的产生，这必然或导致凝血酶的产生。此外，凝血是自身放大的反应，因此，抑制存在于凝血酶上游的FXa可以比抑制所形成的凝血酶更有效地抑制凝血系统(血栓形成研究，15，617—629(1979))。FXa抑制剂的另一个优点是，在血栓模型中的有效剂量与实验性出血模型中用于延长出血时间的剂量相差很大。根据该实验结果，推测FXa抑制剂是一种出血危险性很低的抗凝剂。已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物。已知抗凝血酶Ⅲ或抗凝血酶Ⅲ—依赖型五糖对于在体内血栓形成中起重要作用的凝血酶原酶配合物没有抑制作用(血栓形成研究，68，507—512，(1992)；临床研究杂志(Journal of Clinical Investigation，71，1383—1389(1983)；Mebio，八月出版，92—97)，并且在口服给药时无效。虽然从蜱或水蛭(一种吸血动物)分离的蜱抗凝肽(TAP)(科学，248，593—596(1990))或antistacin(AST)(生物化学杂志(Journal ofBiological Chemistry)，263，10162—10167(1988))可以抑制FXa并在从静脉血栓到动脉血栓的模型中显示出抗血栓作用，但由于它是高分子量的肽，所以在口服给药时无效。鉴于此，已开发了可以直接抑制凝血因子而不依赖于抗凝血酶Ⅲ的小分子FXa抑制剂。本专利技术的目的是提供一种作为优良抗凝剂的新化合物，该化合物具有强的FXa抑制作用，即使在口服给药时也能显示出迅速、充分并且长效的抗血栓作用，而且副作用较少。本专利技术的公开基于上述原因，本专利技术人在合成新的FXa抑制剂及其药理学作用方面进行了大量研究。结果发现，新的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物具有很强的FXa抑制作用和很强的抗凝作用，通过口服给药可以强烈、迅速并且持续地抑制FXa，显示出抗凝作用和抗血栓作用，非常安全并且可以用作由血栓或栓塞所引起的各种疾病的预防剂或治疗剂，由此完成了本专利技术。本专利技术提供了下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物 。本专利技术还提供含有式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为活性成分的药物。本专利技术还提供含有式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。本专利技术还提供式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为药物的用途。本专利技术还提供治疗由血栓形成或栓塞所引起的疾病的方法，该方法包括，向患者施用式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物。完成本专利技术的最佳方式以下将对本专利技术式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中的取代基进行说明。R1中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。烷基的例子包括直链、支链或环状的C1—6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和环丙基。“羟烷基”是指由羟基和直链、支链或环状的C1—6亚烷基形成的基团。亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、1，3—亚丙基、1，2—亚丙基和亚环己基。羟烷基的例子包括羟甲基和羟乙基。“烷氧基”是指由上述C1—6烷基和氧原子形成的基团。其例子包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。“烷氧基烷基”是指由上述的烷氧基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基。“羧基烷基”是指由羧基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括羧甲基和羧乙基。“烷基羰基”是指由上述的C1—6烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲基羰基和乙基羰基。“烷氧羰基”是指由上述的C1—6烷氧基和羰基形成的基团。其例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。“烷氧羰基烷基”是指由上述的烷氧羰基和上述的亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧羰基乙基和乙氧羰基甲基。“烷基羰基氧基”是指由上述的C1—6烷基、羰基和氧原子形成的基团。其例子包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基和异丙基羰基氧基。在基团A1—B1—中，A1表示可带有一个或两个取代基的氨基、可带有取代基的饱和或不饱和的5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基团。当A1表示可带有一个或两个取代基的氨基时，B1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基。因此，基团A1—B1—表示，例如，如下面(A)组中所示的基团(A)组可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基。以下将对(A)组中所示的基团进行描述。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和羰基形成的基团。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基烷基的例子包括氨基甲基和氨基乙基。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基”是指由上述的氨基羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基羰基烷基的例子包括氨基羰基甲基和氨基羰基乙基。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基”是指由上述的氨基羰基烷基和氧原子形成的基团。氨基羰基烷氧基的例子包括氨基羰基甲氧基和氨基羰基乙氧基。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基”是指由上述的氨基烷基和羰基形成的基团。氨基烷基羰基的例子包括氨基甲基羰基和氨基乙基羰基。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基”是指由上述的氨基烷基羰基和氧原子形成的基团。氨基烷基羰基氧基的例子包括氨基甲基羰基氧基和氨基乙基羰基氧基。可以取代氨基的取代基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物：Ｑ↑［１］－Ｑ↑［２］－Ｔ↑［１］－Ｑ↑［３］－＊＊＊ （Ⅰ）［其中Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基、硝基、氰基、卤原子、烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基 、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧基或基团Ａ↑［１］－Ｂ↑［１］－（其中Ａ↑［１］表示可带有一个或两个取代基的氨基、可带有取代基的饱和或不饱和５或６元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和５或６元杂环基团，Ｂ↑［１］表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基），Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此独立地表示氢原子、卤原子、烷基、羟烷基或烷氧基烷基，或者Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］可以和Ｒ↑［１］连接在一起形成Ｃ↓［１－３］亚烷基或亚烯基，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地表示氢 原子、羟基、卤原子、烷基或烷氧基（条件是Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］不同时表示氢原子），Ｑ↑［１］表示可带有取代基的饱和或不饱和５或６元环状烃基、可带有取代基的饱和或不饱和５或６元杂环基团或可带有取代基的饱和或不饱和二环或三环稠合环状基团， Ｑ↑［２］表示单键、氧原子、硫原子、直链或支链的Ｃ↓［１－６］亚烷基、直链或支链的Ｃ↓［２－６］亚烯基、直链或支链的Ｃ↓［２－６］亚炔基、基团－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＣＯ－（其中Ｒ↑［６］表示氢原子或烷基）、基团－Ｎ（Ｒ↑［７］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（其中Ｒ↑［７］表示氢原子或烷基，ｍ是０－６的整数）或下式的基团：＊＊＊（该基团表示可带有取代基的二价饱和或不饱和的５或６元环状烃基、可带有取代基的二价饱和或不饱和５或６元杂环基团或可带有取代基的二价饱和或不饱和二环 稠合环状基团，←Ｃ表示该基团的碳原子与Ｑ↑［１］的键连），Ｑ↑［３］表示下列基团之一：＊＊＊（其中，当与Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］键连的碳原子不与氮 原子相邻时，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］彼此独立地表示：氢原子，羟基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羟烷基，羟基烷氧基， 羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基...

【技术特征摘要】
JP 1997-9-30 267117/19971．下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物[其中R1表示氢原子、羟基、硝基、氰基、卤原子、烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧基或基团A1—B1—(其中A1表示可带有一个或两个取代基的氨基、可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基)，R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤原子、烷基、羟烷基或烷氧基烷基，或者R2或R3可以和R1连接在一起形成C1—3亚烷基或亚烯基，R4和R5彼此独立地表示氢原子、羟基、卤原子、烷基或烷氧基(条件是R4和R5不同时表示氢原子)，Q1表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基、可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团或可带有取代基的饱和或不饱和二环或三环稠合环状基团，Q2表示单键、氧原子、硫原子、直链或支链的C1—6亚烷基、直链或支链的C2—6亚烯基、直链或支链的C2—6亚炔基、基团—N(R6)—CO—(其中R6表示氢原子或烷基)、基团—N(R7)—(CH2)m—(其中R7表示氢原子或烷基，m是0—6的整数)或下式的基团(该基团表示可带有取代基的二价饱和或不饱和的5或6元环状烃基、可带有取代基的二价饱和或不饱和5或6元杂环基团或可带有取代基的二价饱和或不饱和二环稠合环状基团，←C表示该基团的碳原子与Q1的键连)，Q3表示下列基团之一(其中，当与R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16键连的碳原子不与氮原子相邻时，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此独立地表示氢原子，羟基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羟烷基，羟基烷氧基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基，羧基烷基，羧基烷氧基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，羧基烷基磺酰基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷氧基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，或基团A2—B2—(其中A2表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B2表示单键、羰基或亚烷基)，当与R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16键连的碳原子与氮原子相邻时，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此独立地表示氢原子，烷基，羟烷基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基，羧基烷基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，羧基烷基磺酰基烷基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，或基团A3—B3—(其中A3表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B3表示单键、羰基或亚烷基)，R8和R9、R10和R11、R12和R13、R15和R16分别可以与构成环的碳原子连接在一起表示可带有取代基的饱和或不饱和5—7元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团，R14和R17彼此独立地表示氢原子，烷基，羟烷基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基，烷氧基烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林祥三，小森谷聪，伊藤昌之，永田勉，望月明庆，萩野谷宪康，永原孝恭，堀野治彦，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]