重组人干扰素β-1A(IFN-β-1A)制剂制造技术

包含ｐＨ约为７．２的缓冲剂、重组β干扰素和１５ｍｇ／ｍｌ人血清白蛋白的液体组合物，及包含所述组合物的用于非胃肠道给药的药盒。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
重组人干扰素β－1A(IFN－β－1A)制剂的制作方法John Alam1,Susan Gelz2,和Mark Rogge3.1Medical Affairs,Biogen,Inc,Fourteen Cambridge Center,Cambridge MA,02142.2Cellular Biochemistry,Biogen,Inc,Fourteen Cambridge Center,Cambridge MA,02142.3Preclinical Development,Biogen,Inc,Fourteen Cambridge Center,Cambridge MA,02142.Biogen,Inc.14 Cambridge CenterCambridge,MA 01921电话1-617-679-3126传真1-617-679-3170据证明，对于患有复发性多发性硬化的患者，当每周肌内(IM)给予一次6百万单位(MU)剂量时，AVONEXTM—一种TNF-β-1a产品具有减缓身体无能的累积和降低临床加重频率的治疗作用(3)。在治疗多发性硬化的Ⅲ期临床试验中，将Rebif_—另一种TNF-β-1a产品皮下(SC)给药。用AVONEXTM和Rebif_进行的上述研究使人们注意到，虽然这些产品都称为TNF-β-1a，但是它们可能并不具有相似的药动学和随后的药效学特征(4-7)。为了确定AVONEXTM和Rebif_是否可以互换使用，将这两种产品给健康男性和女性志愿者肌内注射后，交换比较这两种产品在个体内的药动学和药效学。这里所报道的结果证实了该惊奇发现，即当肌内给药时，AVONEXTM和Rebif_不等同。在较高浓度的白蛋白(重新配制后是15mg/mL，对于Rebif_是9mg/mL)中、在不同pH下(7.2对5.5)和不同缓冲液(磷酸盐对乙酸盐)中配制AVONEXTM(5、7、15、16)。此外，Rebif_在其制剂中含有甘露醇，而AVONEXTM在其制剂中不含有甘露醇。这些制剂的差异可能是由于肌内注射后INF-β的吸收发生了意想不到的改变，这种改变是由于影响与肌肉细胞外基质的结合和/或pH-依赖性蛋白酶使其失活所致(17)。为了进一步评价肌内注射对这些特性的影响，本专利技术实验的进一步目的是评价一种具体IFN-β-1a制剂—AvonexTM给健康志愿者静脉内(IV)、皮下(SC)或肌内(IM)给药后的药动学和药效学特征。有3组受试者，每组由8名健康男性和女性受试者组成，每一受试者通过30分钟的静脉内(IV)输注、或通过皮下(SC)或肌内(IM)注射接受60μg(12百万单位)单剂量的IFN-β-1a。我们发现，IV输注后血清干扰素活性水平立刻达到了峰值，之后符合复指数衰变模型。IM注射后，在血清中始终可检测到干扰素活性，但是SC注射后则没有。如通过血清新蝶呤和β2-微球蛋白浓度改变所测定的那样，IM注射后的药效学反应也最大，其次是SC，然后是IV给药。这些结果表明，对于IFN-β-1a，通过IM给药，而不是SC或IV给药可产生最佳药动学和药效学反应。对于IM给药，优选的本专利技术实施方案包括用于将本专利技术液体制剂非胃肠道给药的包装药盒。该包装可包括预填充有本专利技术液体制剂的注射器、几个酒精拭子、至少一个针头、一个或多个粘着绷带和使用说明书。还应当理解，本专利技术液体制剂可以与常规无针头注射系统一起使用。方法实验设计A.Avonex对Rebif设计随机、开放标记、单中心、双治疗、交换实验来比较AVONEXTM和Rebif_给健康志愿者IM注射后的药动学和药效学特征。年龄在18到45岁之间、最低体重为50kg并且体重在相对于身高的标准体重的15％范围内、并写了许诺书的男性和女性受试者符合该实验的条件。招收15名男性受试者和15名女性受试者。通过IM注射让受试者接受一次6MU剂量的AVONEXTM和一次6MU剂量的Rebif_，给药间隔是2周。除了一名受试者之外，其它所有受试者都完成了该实验。一名在第一个实验期接受Rebif_的女性受试者发生了头痛和咽炎；在注射AVONEXTM前她退出了该实验。在任一药效学或药动学分析中都不包括这名受试者。在大腿前外侧进行肌内注射。在等同的对侧注射位点给药，即不是在同一注射位点给予AVONEXTM和Rebif_。在每次注射前24小时内，让受试者进入临床药理学机构，并保留在该机构中直至给药后24小时完成了评价为止。每次注射后让受试者在床上呆1小时；然后允许他们进行正常活动。每次注射后，受试者接受醋氨酚(对乙酰氨基酚)以降低出现干扰素给药所致的流感样症状的可能性。通知受试者在参与该实验期间不接受任何其它药物。每次给药前即刻以及在给药后第6、9、12、15、18、24、30、36和48小时采集血样以进行药动学测定。通过评价血清新蝶呤浓度特征来评定药效学。新蝶呤是干扰素诱导的GTP环水解酶的产物；注射后血清新蝶呤增加是TNF-β激活受体的下游生物反应(8,9)。每次给药前即刻以及在给药后第6、12、18、24、30、36、48、72、96和144小时采集血样以测定血清新蝶呤浓度。在整个实验期间记录不利事件。每次注射后144小时，进行常规血液学和血液化学试验。该实验是在联合王国(United Kingdom)进行的，并且信守赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的原则。B.单剂量实验进行单剂量、平行组实验来评价通过下述3个不同途径给药的INF-β-1a的比较药动学和药效学SC,IM和30分钟Ⅳ输注。年龄在18到45岁之间、最低体重为50kg并且体重在相对于身高的标准体重的15％范围内、并写了许诺书的男性和女性受试者符合该实验的条件。通过完成下述检测认定受试者是健康的体检；心电图(ECG)；血液和尿实验室测试，包括测试乙肝抗原、丙肝、和HIV。怀孕或哺乳期女性受试者排除在外。招收24名受试者(12名男性和12名女性)，分成每8人一组，通过SC或IM注射、或30分钟的Ⅳ输注接受60μg IFN-β-1a。每组中包括相同数目的男性和女性受试者。在每次SC或IM注射后第1、3、6、9、12、15、18、24和48小时，以及在Ⅳ输注开始后第10、20和30分钟及在Ⅳ输注结束后第5、10、20、30、45、60和90分钟、和第2、3、4、5、6、9、12、15、18、24、和48小时采集血样以进行药动学测试。两种干扰素诱导的生物反应标记物-血清新蝶呤和β2-微球蛋白的测定，(9)在给予实验药物后第6、12、24、和48小时进行测定。给予实验药物后48小时进行尿分析、血液化学和血液学试验。在整个实验期间监测不利事件。该实验是在联合王国(United Kingdom)的临床药理学机构中得到当地的伦理委员会批准后进行的。实验药物A.Avonex对Rebif比较AVONEXTM是以含有IFN-β-1a、HSA、磷酸钠和氯化钠的无菌冻干粉末提供的；在注射前，用注射用无菌水将小瓶中的组分重新配制。Rebif_是以含有IFN-β-1a、甘露醇、HSA和乙酸钠的无菌冻干粉末提供的。用注射用氯化钠溶液(0.9％NaCl)将Rebif_重新配制。在重新配制前，每种产品都以冻干粉末形式在2本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含ｐＨ约为７．２的缓冲剂、重组β干扰素和１５ｍｇ／ｍｌ人血清白蛋白的液体组合物，所述组合物的特征在于，与含有９ｍｇ／ｍｌ人血清白蛋白、ｐＨ约为５．０的β干扰素液体组合物的药动学特征相比，具有提高的药动学特性，所述提高的药动学特性如表Ⅰ所述，所述组合物的进一步特征在于，与含有９ｍｇ／ｍｌ人血清白蛋白、ｐＨ约为５．０的β干扰素液体组合物的药效学特征相比，具有提高的药效学特性，所述提高的药效学特性如表Ⅱ所述。

【技术特征摘要】
1．包含pH约为7.2的缓冲剂、重组β干扰素和15mg/ml人血清白蛋白的液体组合物，所述组合物的特征在于，与含有9mg/ml人血清白蛋白、pH约为5.0的β干扰素液体组合物的药动学特征相比，具有提高的药动学特性，所述提高的药动学特性如表Ⅰ所述，所述组合物的进一步特征在于，与含有9mg/ml人血清白蛋白、pH约为5.0的β干扰素液体组合物的药效学特征相比，具有提高的药效学特性，所述提高的药效学特性如表Ⅱ所述。2．权利要求1的组合物，其中所述组合物装在容器中。3．权利要求2的组合物，其中所述容器是注射器。4．装在贮存容器中的液体药物组合物，其中所述液体组合物适于对哺乳动物非胃肠道给药，并且基本上由有效量的β干扰素、将pH维持在约7.2的缓冲剂、和人血清白蛋白组成，其中所述β干扰素已经在先冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：J埃拉姆，M罗吉，S格尔兹，
申请(专利权)人：拜奥根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]