结合CD154的单克隆抗体抑制产生胰岛素的组织移植物的排斥的用途制造技术

本发明专利技术提供抑制移植受体对产生胰岛素组织排斥的组合物和方法以及延长移植存活或功能、逆转移植排斥或恢复损伤移植物功能和诱导对移植的产生胰岛素组织的免疫耐受性的方法和组合物。本发明专利技术方法和组合物适于治疗或预防血葡萄糖自身稳定代谢调控中的缺陷，包括表现为糖尿病（ＤＭ）的缺陷。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的涉及抑制不需要的免疫反应、具体地抑制逆适应性T-淋巴细胞介导的免疫反应。本专利技术具体地涉及预防、治疗、抑制或逆转受体宿主中免疫系统驱动的对移植组织或移植器官的排斥。
技术介绍
遗传上不同的个体之间的器官移植总是通过T细胞依赖性机制导致对该器官的免疫排斥，除非排斥过程通过施用抑制T细胞功能的药物而受到抑制。数个美国专利公开了使用这样的免疫抑制药物来抑制排斥，包括U.S.Nos 5,104,858；5,008,246和5,068,323。其它常规药剂描述于Suthanthiran等(1994)，331新英格兰医学杂志365-367。钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素均在临床上使用，并且都阻止T细胞介导的活化细胞因子、特别是IL-2的释放。然而，用这些常规药剂治疗仍不完善。这2种类型均通过T细胞抗原受体(TCR)(T细胞抗原特异性的唯一介质)损害信号传导来起作用，并且不加区别地作用于所有T细胞。此外，这些药物的效应不持久，使得治疗的终止一般导致移植物丢失。因此，为了维持移植物存活、有功能的整合，移植受体必须承受长期、非特异性免疫移植的后果。这些后果包括增加的感染和恶性肿瘤的风险以及毒性，特别是对敏感器官或组织如肾脏、肝脏和胰腺的毒性。胰岛细胞移植(ICT)可以导致糖尿病(DM)患者中高血糖的逆转和血葡萄糖代谢调控的正常化(Ricordi，糖尿病综述4356-369，1996；Scharp等，糖尿病39515-518，1990；Socci等，糖尿病学报28151-157，1991；Warnock等，糖尿病学3455-58，1991；Ricordi等，移植53407-414，1992；Gores等，柳叶刀34119-21，1993；Alejandro等，糖尿病461983-1989，1997)。即使没有胰岛素依赖性时，在带有功能性胰岛同种异体移植物(基准c-肽产量＞1.0ng/mL)的移植受体中施用减少剂量的外源胰岛素导致很好的代谢调控和血红蛋白Ale(HbAlc)的正常化(Ricordi，糖尿病综述4356-369，1996；Scharp等，糖尿病39515-518，1990；Socci等，糖尿病学报28151-157，1991；Warnock等，糖尿病学3455-58，1991；Ricordi等，移植53407-414，1992；Gores等，柳叶刀34119-21，1993；Alejandro等，糖尿病461983-1989，1997)。未观察到高血糖并且现已记录到移植后6年多患有自身免疫糖尿病的受体中有功能的胰岛同种异体移植物(Alejandro等，糖尿病461983-1989，1997)。尽管有这些重要进展，但是基于胰岛细胞移植来控制DM的广泛应用受到需要对受体进行长期而普遍的免疫抑制的限制。此局限性不仅涉及与长期免疫抑制有关的危险，而且涉及目前所用的免疫抑制药物的糖尿病效应。目前控制DM的治疗的局限性激发了开发用于诱导供体特异性免疫学耐受性的疗法的广泛兴趣以避免对移植受体进行终生免疫抑制的必要。数位研究人员使用各种啮齿动物模式系统进行同种异体移植，获得期望的初步结果。然而，当在大型动物临床前模型(例如犬、非人灵长类动物)中测试时，发现啮齿动物的结果不足以预测更接近地模拟人ICT的模型中的ICT结果。因此，需要改进的或更有效的对移植受体包括人类的免疫抑制或免疫调节治疗。特别地，需要无须泛T细胞免疫抑制的治疗法，即不使受体对恶性肿瘤或机会性感染易感的治疗法。更应指出的是，需要比现行治疗试剂毒性更小的治疗法。类似地，需要促进移植物持续有功能整合，即在治疗过程结束后继续维持整合的治疗法。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供减轻逆适应性T细胞反应而不需要泛T细胞免疫抑制的免疫调节剂。另一目的是提供促进组织移植物、特别是胰岛来源的组织移植物在受体宿主、特别是人类宿主中有功能整合的免疫调节剂。另一目的是提供抑制对移植组织、特别是移植的胰岛或其它产生胰岛素组织的免疫学排斥的免疫调节剂。进一步的目的是提供阻断共刺激信号向活化T细胞传递的免疫调节剂。具体的目的是提供CD40CD154结合阻断剂如CD154阻断剂用于治疗，尤其是用于减轻、延缓或逆转对移植组织的免疫学排斥的治疗。本专利技术更普遍的目的是通过提供允许非自身组织(例如同种异体或异种组织)有功能地整合入受体宿主的免疫调节组合物来增加组织移植，特别是产生胰岛素的组织移植的实用性。进一步的普遍目的是防止、减轻、减弱或治疗糖尿病(DM)。本专利技术在于发现使用CD40CD154结合阻断剂如CD154阻断剂(无论单独使用还是与其它治疗试剂如免疫调节剂或耐受剂结合使用)可减弱、抑制、防止、延缓或逆转受体宿主体内对移植的产生胰岛素组织的逆适应性免疫系统排斥而无须广泛抑制受体的免疫系统。因此本专利技术提供对移植的产生胰岛素组织的受体进行免疫调节治疗的方法和组合物。第一种方法抑制移植受体对产生胰岛素组织移植物的排斥。第二种方法延长组织移植物的存活。第三种方法逆转对组织移植物的排斥。第四种方法保持组织移植物的功能。第五种方法恢复受损移植物的功能。第六种方法诱导对组织移植物的免疫耐受性。所有前面的方法包括用CD40CD154结合阻断剂治疗移植受体，CD40CD154结合阻断剂是指任何阻断CD40配体(即CD40L，也称为CD154或5c8抗原，并且有时在本领域中称为gp39)与其反受体或相关受体(本文为CD40)结合的试剂治疗移植受体。优选地，结合阻断剂是CD154(CD40L)阻断剂，即任何与CD154结合并阻止或干扰其与反受体(例如CD40)结合的试剂。CD154阻断剂的实例是单克隆抗体(MAb)，具体地是在美国专利5,474,771中公开的具有5c8 MAb抗原特异性结合特征的单克隆抗体，在此引用该文献作为参考。前述的方法可以用所有类型的产生胰岛素的组织移植物如分离的完整胰腺组织或胰岛通过常规技术来实施。因此，本专利技术适用于移植受体(受体宿主)是哺乳动物、优选地灵长类动物、最优选地人类的情况。特别地，本专利技术适用于移植受体患葡萄糖代谢调控失调如DM或有此危险的情况。移植供体可以是与移植受体相同种系发生物种的非同源成员(即提供同种异体组织的同种异体供体)或者不同种系发生物种的成员(即提供异种组织的异种供体)。如果异种共同用作移植组织来源，优选供体与受体宿主是相对MHC相容性的，例如狒狒或黑猩猩应优选为用于将组织移植给人类的供体。本专利技术可用于促进其它类型产生胰岛素组织的移植，包括分离的成年或胎儿胰岛β细胞或者培养的胰岛β细胞的细胞群体(源自原始细胞培养物或无限繁殖化细胞系)。的确，本专利技术可用于促进任何可诱导或稳定表达胰岛素基因的细胞，如通过常规遗传工程技术加工或制备的宿主细胞的移植。选择性地，产生胰岛素的组织可以通过免疫分离器与受体组织在物理上分开。鉴于前面所述，应该明白本专利技术提供恢复需要其的哺乳动物中葡萄糖代谢调控的方法。此方法包括将产生胰岛素的组织移植给哺乳动物并且用CD40CD154结合阻断剂、优选地用CD154阻断剂治疗该哺乳动物。在优选的实施方案中，CD154阻断剂是具有MAb 5c8的抗原特异性结合特征的单克隆抗体。通过在人类DM的有关大型动物临床前模型中测试证实的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制移植受体对产生胰岛素组织移植物排斥的方法，包括给移植受体施用有效量ＣＤ４０∶ＣＤ１５４结合阻断剂的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NS凯尼昂，C瑞科迪，DW索马斯，L布克利，
申请(专利权)人：拜奥根有限公司，迈阿密大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]