心脏肥大的治疗方法技术

本发明专利技术涉及用γ干扰素（ＩＦＮ－γ）治疗心脏肥大的方法。许多病理情况，包括心肌梗塞、高血压、肥厚性心肌病和瓣膜返流，会导致心脏肥大。本发明专利技术治疗方法覆盖对心肌或有或没有结构损伤的心脏肥大的各个发展阶段，不论潜在的是何心脏疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术主要涉及γ干扰素对心脏肥大的作用。更具体地说，本专利技术涉及用γ干扰素预防或治疗心脏肥大及相关病症。
技术介绍
γ干扰素(IFN-γ)干扰素是受到病毒或某些其它物质侵袭的细胞分泌的较小的单链糖蛋白。目前，干扰素主要分三类白细胞干扰素(干扰素-α,α干扰素，IFN-α)，成纤维细胞干扰素(干扰素β,β干扰素，IFN-β)和免疫干扰素(干扰素-γ,γ干扰素，IFN-γ)。在对病毒感染的应答中，淋巴细胞主要合成α干扰素(另有少量与之不同的一种干扰素，一般称之为ω干扰素)，对成纤维细胞的感染则通常诱导产生β干扰素。α干扰素与β干扰素具有约20-30％的氨基酸序列同源性。人IFN-β的基因没有内含子，编码的蛋白与人IFN-αⅠ具有29％的氨基酸序列同源性，这说明IFN-α与IFN-β来自同一祖先(Taniguchi等，Nature 285,547-549(1980))。相反，IFN-γ不是由病毒感染诱导而是由淋巴细胞应答促分裂原而合成的，而且在氨基酸序列上与另两类干扰素没有什么关系。已知α干扰素与β干扰素诱导MHCⅠ类抗原，IFN-γ则诱导MHCⅡ类抗原的表达并增强靶细胞呈递与MHCⅠ类分子结合的病毒肽供细胞毒T细胞识别的效果。IFN-γ是干扰素家族中的一员，具有α和β干扰素(IFN-α和β)抗病毒和抗增殖的特性，但与它们的不同的是对PH2不稳定。IFN-γ原本由促分裂原诱导淋巴细胞而产生。Gray,Goeddel与其同事最早报道了重组生产人IFN-γ(Gray等，Nature295,503-508),这也是美国专利4,762,791,4,929,544,4,727,138,4,925,793,4,855,238,5,582,824,5,096,705,5,574,137和5,595,888的主题。Gray和Goeddel在大肠杆菌中产生的重组人IFN-γ有146个氨基酸,该分子N末端的开始为CysTyrCys。后来发现，天然人IFN-γ(即，促分裂原诱导人外周血淋巴细胞产生并纯化得到的)多肽没有Gray等(同上)所述的CysTyrCys N末端。最近，测定了大肠杆菌产生的重组人IFN-γ(rhIFN-γ)的晶体结构(Ealick等，Science 252,698-702)，显示该蛋白是一种相互紧密缠绕的非共价二聚体，其中的两条多肽链相互反平行。已知IFN-γ具有许多生物活性，包括抗肿瘤、抗菌和免疫调节活性。一种形式的重组人IFN-γ(rhIFN-γ-1b,Actimmune,Genentech,Inc.South San Francisco,Califonia)是市售的一种用于治疗慢性肉芽肿病的免疫调节药，该病的特征是吞噬细胞功能失常引起的皮肤、淋巴结、肝、肺和骨严重、反复感染(Baehner,R.L.,Pediatric Pathol.10,143-153(1990))。还有人提出用IFN-γ治疗变应性皮炎，一种常见皮肤炎症，表现为严重瘙痒，病程迁延反复，间或恶化，独特的皮肤损伤临床形态和分布(参见PCT申请，WO91/07984，公开于1991年6月13日)，血管狭窄，包括治疗血管成形术和/或血管手术后的再狭窄(PCT申请WO90/03189，公开于1990年4月5日)，各种肺病，包括呼吸困难综合征(RDS)，例如成人呼吸困难综合征(ARDS)和新生儿型，又称自发性RDS或肺透明膜病(PCT申请WO89/01341，公开于1989年2月23日)。此外，已有人提出用IFN-γ治疗各种变态反应，例如哮喘和HIV感染的相关疾病，例如机会性感染，如卡氏肺囊虫性肺炎和创伤性败血症。已发现，多发性硬化症患者的IFN-γ产生受损，而且，据报道，在促分裂原刺激的AIDS患者单核细胞悬浮液中，IFN-γ产生受到严重抑制。有关论述可参见例如第16章“干扰素在疾病中可能具有的致病作用”，Interferonsand Regulation Cytokines,Edward de Maeyer(1988,John Wilet and SonsPublishers)。目前认为，IFN-γ，以及其它细胞因子，是可诱导氧化氮(iNOS)的诱导物，因此被描述成造成心力衰竭的潜在致炎机制、心脏对败血症或移植排斥的应答、以及各种病因的扩张性心肌病发展的重要介导物。Ungureanu-Longrois等，Circ.Res.77,494-502(1995)；Pinsky等，J.Clin.Invest.95,677-685(1995)；Singh等，J.Biol.Chem.270,28471-8(1995)；Birks和Yacoub,Coronary Arterry Disease 8,389-402,(1997)；Hattori等，J.Mol.Cell.Cardiol.29,1585-92(1997)。实际上，据报道，就肌细胞iNOS诱导而言，IFN-γ是最有效的细胞因子(Watkins等，J.Mol. & CellCardiol 27,2015-29(1995))。心脏肥大肥大一般指某器官或结构非正常发育的增大，但与肿瘤形成无关。器官或组织肥大或者由单个细胞体积增大引起(真性肥大)，或者由构成组织的细胞数量增多引起(增生)，或者以上两者综合所致。心脏肥大指机械和激素刺激引起的心脏增大，以使心脏适应增加的心输出或损伤。Morgan和Baker,Circulation 83,13-52(1991)。这种应答通常伴随着许多不同的病理情况，例如高血压、主动脉狭窄、心肌梗塞、心肌病、瓣膜返流、心脏分流、充血性心力衰竭，等。在细胞水平上，心脏以合胞体的形式工作，所述合胞体由肌细胞和称为非肌细胞的周围支持细胞构成。肌细胞主要为成纤维细胞/间叶细胞，但也包括内皮细胞和平滑肌细胞。实际上，虽然成人心肌主要由肌细胞构成，但它们只占心脏总细胞数的约30％。胎儿心脏的增大主要是因为肌细胞数量的增多，这一过程持续到出生后不久，到心肌细胞失去增殖能力的时候。以后的发展则是单个细胞的增大。成人心室肌细胞肥大是对多种慢性血流动力超负荷的情况的应答。因此，在对激素、生理、血流动力和病理刺激的应答中，成人心室肌细胞能通过激活肥大程序而发生改变以适应增加的工作负荷。这一应答的特征是肌细胞的增大和单个心肌细胞内可收缩蛋白含量的增多，但不伴随细胞分化和胚胎基因(包括心房促尿钠排泄肽(ANP)的基因)的激活。Chien等，FASEB J.5,3037-3046,(1991)；Chien等，Annu.Rev.Phvsiol.55,77-95(1993)。已有记载，在压力过高引起的人左心室肥大中，肌细胞增大引起心肌组织增大，而肌细胞增大则与间质胶原在胞外基质内和心肌内冠状动脉周围的积累有关(Caspari等，Cardiovasc.Res.11,554-8(1977)；Schwarz等，Am.J.Cardiol.42,895-903(1978)；Hess等，Circulation 63,360-371(1981)；Pearlman等，Lab Invest 46,158-164(1982))。大多数心脏病结果都会造成慢性血流动力超负荷所致的心脏肥大，这也是心力衰竭本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心脏肥大的方法，包括：给予心脏肥大患者治疗有效量的γ干扰素。

【技术特征摘要】
US 1998-4-2 60/080,4481．一种治疗心脏肥大的方法，包括给予心脏肥大患者治疗有效量的γ干扰素。2．根据权利要求1所述的方法，其中所述的患者是人。3．根据权利要求2所述的方法，其中所述的IFN-γ是重组人IFN-γ(rh-IFN-γ)。4．根据权利要求3所述的方法，其中所述的IFN-γ是rh-IFN-γ-1b。5．根据权利要求3所述的方法，其中所述的心脏肥大的特征是PGF2α水平提高。6．根据权利要求2所述的方法，其中所述心脏肥大是心肌梗塞诱导的。7．根据权利要求6所述的方法，其中所述的IFN-γ给予于心肌梗塞后48小时内开始。8．根据权利要求7所述的方法，其中所述的IFN-γ给予于心肌梗塞后24小时内开始。9．根据权利要求2所述的方法，其中所述的患者具有患心脏肥大的危险性。10．根据权利要求9所述的方法，其中所述的患者发生过心肌梗塞。11．根据权利要求10所述的方法，其中所述的IFN-γ给予于心肌梗塞后48小时内开始。12．根据权利要求11所述的方法，其中所述的IFN-γ给予于心肌梗塞后24小时内开始。13．根据权利要求2所述的方法，其中所述的IFN-γ与至少一种其它治疗心脏肥大或造成心脏肥大的心脏病的药物联用。14．根据权利要求13所述的方法，其中所述的其它药物选自β-肾上腺素 能阻断剂、维拉帕米、difedipine和地尔硫。15．根据权利要求14所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：金鸿奎，卢贤维，NJ保尼，杨仁蕙，
申请(专利权)人：基因技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]