本发明专利技术制备了结晶形式的强有效逆转录酶抑制剂依夫维瑞。依夫维瑞结晶以数种物理学形式存在，并指定为１、２、３、４和５型，它们通过ｘ－粉末衍射和差示扫描量热法进行了表征。本发明专利技术还涉及用于人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）治疗的药物组合物和方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
依夫维瑞结晶 专利
本专利技术制备了结晶形式的强有效逆转录酶抑制剂依夫维瑞(Efavirenz)。依夫维瑞结晶以数种物理学形式存在，分别指定为1、2、3、4和5型，并通过x-粉末衍射和差示扫描量热法进行了表征。本专利技术还涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)治疗的药物组合物和方法。 专利技术背景逆转录是逆转录病毒复制的共同特征，病毒复制需要病毒编码的逆转录酶经病毒RNA基因组的逆转录过程，产生出具有病毒序列的DNA复制品。由于对病毒编码的逆转录酶进行抑制能中断病毒的复制，因此在临床上，逆转录酶是逆转录病毒感染的化学疗法的相应靶标物。依夫维瑞是一种有效治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的化合物，该病毒是一种逆转录病毒，导致人免疫系统进行性破坏，其结果引发艾滋病。核苷类抑制剂(如叠氮胸苷)和非核苷类抑制剂均已表明，通过抑制HIV逆转录酶能进行有效的治疗。业已发现，苯并噁嗪酮如依夫维瑞是有效的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。依夫维瑞是已知的，其化学名称为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，用式(I)表示：依夫维瑞不仅是高效的逆转录酶抑制剂，而且对HIV逆转录酶的抗性也有效。由于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，因而需要在生产、纯化和制剂方面具有优越的化学和物理性质的结晶形式。-->实现上述疾病的治疗或预防，是对需要治疗或预防的人或动物体，给予治疗有效量的依夫维瑞。采用依夫维瑞进行治疗时，它可以以单一化合物形式或者以作为药物组合物的组分形式使用，或者与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素和疫苗联合使用，该化合物可以以固体或液体剂型，进行肠道给药或非肠道给药。以前尚未知道依夫维瑞以稳定的多晶型形式存在，因此需要找到药物的稳定结晶形式，以及生产它们的、可靠的和可再现的方法。 专利技术概述一方面，本专利技术涉及依夫维瑞结晶，其相关方面涉及依夫维瑞的新晶型，指定为1型、2型、3型、4型和5型。这些晶型已通过差示扫描量热法(DSC)和x-射线方面衍射分析进行了表征和相互分辨。本专利技术的其它方面还涉及结晶依夫维瑞的药物组合物和它的5种形式。本专利技术的结晶产物可以制剂为常用的固体药物剂型，或者将治疗有效量的药用结晶和可药用载体相结合，用于制备液体剂量形式。结晶产物可以以药物组合物形式给药，它可以与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。本专利技术的另一方面涉及抑制逆转录酶的方法，它包括给予足够量的依夫维瑞结晶，以使得逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物物质。在具体方面，本专利技术涉及逆转录病毒(如人免疫缺陷病毒)感染和与病毒复制有关的疾病的治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，其中含有本专利技术的依夫维瑞新晶型。本专利技术的另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括将1、2、3、4或5型依夫维瑞与一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物，对需要治疗的宿主进行治疗上有效的组合给药。 附图的简要说明本专利技术参考下述附图进行说明。图1所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型结晶体的粉末x-射线衍射图。图2所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型结晶体的粉末x-射线衍射图。-->图3所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型结晶体的粉末x-射线衍射图。图4所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型结晶体的粉末x-射线衍射图。图5所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型结晶体的示差量热法热分析图。图6所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型结晶体的示差量热法热分析图。图7所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型结晶体的示差量热法热分析图。图8所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型结晶体的示差量热法热分析图。图9所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型结晶体的粉末x-射线衍射图。图10所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型结晶体的示差量热法热分析图。 专利技术详述在第1个实施方案中，本专利技术提供了1型结晶依夫维瑞。在优选的实施方案中，晶型1依夫维瑞是以基本纯净形式存在的。在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由下述x-射线粉末衍射花样表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图1所示的x-射线粉末衍射图形表征。在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由示差量扫描热法热分析图表征，在大约138-140℃处具有峰值。在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图5所示的示差扫描量热法热分析图表征。在更优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由包括选自以下的4个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射花样表征：6.0±0.2，6.3±0.2，-->10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2，并进一步由在大约138-140℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图表征。在另一个更优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图1所示的x-射线粉末衍射花样进行表征，并由大约138-140℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。在第2个实施方案中，本专利技术描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的晶型1依夫维瑞和可药用载体。在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约1-1000mg的晶型1依夫维瑞。在更优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约50-200mg的晶型1依夫维瑞。在另一个更优选的实施方案中，相对于剂量形式的总干重，包含在胶囊或压片中的药物组合物含有大于约10％重量的崩解剂。在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式。在更优选的实施方案中，该液体形式含有大约0.1％-约15％重量的晶型1依夫维瑞，并且液体赋型剂含有大约50％-约99％重量的中长链脂肪酸的多元醇酯。在更为优选的实施方案中，该组本文档来自技高网...
【技术保护点】
１型结晶依夫维瑞。
【技术特征摘要】
US 1998-6-11 60/089,9811.1型结晶依夫维瑞。2.权利要求1的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。3.权利要求1或2的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约138-大约140℃处具有峰值。4.2型结晶依夫维瑞。5.权利要求4的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2。6.权利要求4或5的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约116-大约119℃处具有峰值。7.3型结晶依夫维瑞。8.权利要求7的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2。9.权利要求7或8的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约108-大约110℃处具有峰值。10.4型结晶依夫维瑞。11.权利要求10的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，...
【专利技术属性】
技术研发人员：LA拉德斯卡，MB毛林，SR拉贝尔，JR莫雷，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。