＊＊＊ （１） 本发明专利技术提供式（１）化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各独立代表氢、羟基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１－６个碳的烷基、１－６个碳的烷氧基、硝基、ＣＦ↓［３］和苯基氧基或苄氧基，其中芳环可由选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基（优选ＯＭｅ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和ＣＦ↓［３］中的１－３个基团任选取代；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各独立是氢、１－６个碳的烷基或ＣＨ↓［２］Ｐｈ，其中苯环可由选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基（优选ＯＭｅ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和ＣＦ↓［３］中的１－３个基团任选取代；Ｙ选自ＣＨ↓［２］或ＣＨ，和Ｘ选自由Ｎ、ＣＲ↓［３］、ＣＨＲ↓［３］和ＣＨＣＨ代表的基团；以及提供药用组合物和使用该化合物治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、药物戒断症状、进食障碍和性功能障碍和其它使用５－羟色胺重摄取抑制剂的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物本申请要求U.S.临时专利第60/122,057号的权益，该申请由依据37 C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的申请，在1998年4月29日申请的U.S.专利申请第09/069,045号转换而来。本专利技术涉及一系列新的杂芳基-β-羟基丙胺化合物，它们是治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的有效药物。该化合物尤其用于治疗抑郁症、焦虑症、药物戒断症状、进食障碍和性功能障碍及其它使用5-羟色胺重摄取抑制剂的疾病。 本专利技术背景Freter等在他们的文章“4-(吲哚基-3)-1-(苯并咪唑酮基烷基)-哌啶，一类新的有效的抗变态反应化合物”(Arzneim.-Forsch，35(1)，272-276页(1985))中公开了下式化合物：由于它们的组胺H1-阻断作用以及弱的肥大细胞稳定性能，可作为抗变态反应药物。 本专利技术概述抑郁症是一种认为与5-羟色胺释放减少有关的精神病。大多数抗抑郁药(例如氟西汀)通过阻断通过重摄取进入神经末稍终止其活性来增强5-羟色胺的作用。本专利技术提供一系列新的抑制5-羟色胺重摄取的吲哚基衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们在中-->枢神经系统疾病尤其是抑郁症治疗中的用途。由通式(1)代表本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各独立代表氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、硝基、CF3和苯氧基或苄氧基，其中芳环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代；R3和R4各独立是氢、1-6个碳的烷基或CH2Ph，其中苯环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代；Y选自CH2或CH，和X选自由N、CR3、CHR3和CHCH代表的基团。优选的一组本专利技术化合物是那些其中X是N和R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义的化合物。本文另一组优选的化合物包括其中X是CR3、CHR3或CHCH和R1、R2、R3、R4和Y如上所定义的化合物。所述药学上可接受的盐是酸加成盐，它们可由以上通式的化合物和药学上可接受的无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。 本专利技术详细说明本专利技术化合物可用常规方法制备。例如，用缩水甘油基甲苯磺酸酯处理吲哚或苯并咪唑衍生物(2)得到环氧化物(3)。该环氧化物与哌啶-->或四氢吡啶衍生物(4)和(5)反应得到相应的产物(1)。适当取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氢化吡啶基)吲哚可由已知的和常规的方法制备。例如，使任选取代的吲哚与4-哌啶酮反应得到3-(4-四氢吡啶基)吲哚(5)。可用标准的催化的氢化方法将该化合物还原得到3-(4-哌啶基)吲哚(4)。此方法由C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310；J-L.Malleron等.，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202和J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076描述。本专利技术提供抑制哺乳动物(优选人)的5-羟色胺重摄取的方法。本专利技术化合物以非常强的亲合力来抑制帕罗西汀与5-羟色胺转运蛋白的结合，因此，它们用于治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症(包括-->一般的焦虑症)、睡眠障碍、性功能障碍、强迫性障碍、肥胖症、神经性贪食症、偏头痛、慢性疲劳综合征、疼痛、特殊的神经痛、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、晚期黄体期焦虑症(也称为经前期综合征)、图雷特氏综合征、酒精和可卡因成瘾、帕金森氏病、精神分裂症和用于例如早老性痴呆中的识别增强。可以理解，在具体的精神病治疗中使用的治疗有效剂量必须由主治医师主观上决定。所涉及的可变因素包括具体的精神病或焦虑症以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。用于治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的本专利技术的新方法包括给予温血动物(包括人)有效量的至少一种本专利技术的化合物或其无毒的、药学上可接受的加成盐。该化合物可口服、直肠、肠胃外或局部施于皮肤和粘膜给药。一般日剂量根据具体的化合物、治疗的方法和医治的疾病而定。口服给药可用0.01-1000mg/Kg的有效剂量、优选0.5-500mg/Kg，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg的有效剂量、优选0.5-50mg/Kg。治疗特殊精神病使用的治疗有效量必须由主治医师主观决定。所涉及的可变困素包括具体的疾病以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。本专利技术也包括含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。合适的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体为与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，该活性成分与具有必需的压缩性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。该粉剂和片剂优选包含高至99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本专利技术的活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接-->受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂。增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(尤其含有如上的添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分级的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌的液体载体用于供肠胃外给药的无菌液体组合物中。为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物也可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉给药。口服给药可以是液体或固体的组合物形式。优选的药用组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在此剂型中，该组合物可再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；所述单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、管形瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊。所述单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或是包装形式的任何该组合物的合适数量。药物对于5-羟色胺转运蛋白的亲合力通过评估药物从大鼠的皮质膜中特异性置换结合的3H-帕罗西汀的能力来确定。这种方法为Cheetham等，1993(Neuropharmacol.32：737-743，1993)所用方法的改进方法。用氟西汀测定非特异性结合。用该测试方法，测定以下一系列标准5-羟色胺重摄取抑制剂的Ki值。3H-帕罗西汀结合以测试药物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力：使用与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （１）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各独立代表氢、羟基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１－６个碳的烷基、１－６个碳的烷氧基、硝基、ＣＦ↓［３］和苯基氧基或苄氧基，其中芳环可由选自Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷氧基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和ＣＦ↓［３］中的１－３个基团任选取代；Ｒ↓［３］和Ｒ４各独立是氢、１－６个碳的烷基或ＣＨ↓［２］Ｐｈ，其中苯环可由选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基（优选ＯＭｅ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和ＣＦ↓［３］中的 １－３个基团任选取代；Ｙ选自ＣＨ↓［２］或ＣＨ，和Ｘ选自由Ｎ、ＣＲ↓［３］、ＣＨＲ↓［３］和ＣＨＣＨ代表的基团。
【技术特征摘要】
US 1998-4-29 09/069,0451.式(1)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各独立代表氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、硝基、CF3和苯基氧基或苄氧基，其中芳环可由选自C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代；R3和R4各独立是氢、1-6个碳的烷基或CH2Ph，其中苯环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代；Y选自CH2或CH，和X选自由N、CR3、CHR3...
【专利技术属性】
技术研发人员：MG凯利，YH康，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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