新的二苯基哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供通式（Ⅰ）化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗上的应用，特别是用于治疗趋化因子受体相关性疾病和病症。其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ａ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和ｎ如说明书所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。C-X-C趋化因子包括若干强效的化学引诱剂和嗜中性白细胞活化剂例如白介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括强效的单核细胞和淋巴细胞化学引诱剂但不包括嗜中性白细胞化学引诱剂，其例子如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(对激活进行调控，正常T表达和分泌)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。有研究表明趋化因子的作用通过G蛋白-偶联受体亚类介导，这些受体被定义为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。这些受体是药物开发的良好靶点，因为调控这些受体的试剂能够用于治疗例如上述疾病和障碍。n代表整数0-3；R4代表氢、羟基或NR10R11；A代表-CO-、-CH2-或一个键；Q代表C1-4亚烷基；U、W和X独立地代表任选被C1-4烷基取代的碳原子或代表氮原子；V代表任选被C1-4烷基取代的氮原子或代表氧原子；Y代表C1-4亚烷基或-CO-；R5、R6、R7、R8、R9独立地代表氢原子或C1-6烷基；R10和R11独立地代表氢原子、C2-6不饱和烷基或C1-6烷基；各个烷基任选地被CO2R12、羟基、C1-6烷氧基、CONH2、NR13R14、OCH2CH2OH或含有一个或两个选自N、O和S作为杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环所取代；所述环任选地含有一个形成羰基的环碳原子；所述环任选地进一步被C1-4烷基所取代；或者基团NR10R11一起代表4-8元饱和氮杂环系统，所述环任选地含有选自N、O和S的另一个环杂原子；所述环任选地含有一个组成羰基的环碳原子，所述环任选地还被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、CO2R15、CONH2、CHO或COCH3所取代；R12和R15独立地代表氢或C1-4烷基；和R13和R14独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基。在一个优选实施方案中，V代表氮原子。优选地，R3代表卤素；更优选地，R3代表氯。术语“C1-6烷基”在此处指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有3-6个碳原子的环烷基。这样基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、甲基环戊基和环己基。术语“C1-4烷基”解释与上面类似。术语“C2-6不饱和烷基”在此指具有2-6个碳原子并且包括一个双键或一个三键的直链或支链烷基或者指具有3-6个碳原子并且包括1个双键的环烷基。这样基团的例子包括乙烯基、乙炔基、1-和2-丙烯基、1和2-丙炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊烯基和环己烯基。术语“C1-6烷氧基”在此指由一个氧原子键合于具有1-6个碳原子的直链或支链烷基所形成的基团或者由一个氧原子键合于具有3-6个碳原子的环烷基所形成的基团。这样的基团例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基和环己氧基。术语“卤素”在此指氟、氯、溴和碘。术语“C1-6卤代烷基”(例如氯甲基、2-氟乙基和三氟甲基)、“C1-6卤代烷氧基”(例如三氟甲氧基)和“C1-6羟烷基”(例如羟甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基)作类似解释。类似地，术语“C1-6烷基磺酰基”代表的基团例如甲基磺酰基、叔丁基磺酰基和环己基磺酰基。术语“C1-4烷酰基”在此指由一个羰基键合于具有1-3个碳原子的支链或直链烷基所形成的基团。这样基团的例子包括乙酰基或丙酰基。“含有1-3个独立选自N、O和S作为杂原子的五元杂芳环”的例子包括呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噻唑和三唑。“含有一个或两个选自N、O和S作为杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环；所述环任选地含有一个形成羰基的环碳原子”的例子包括吗啉、吡咯烷、吡啶、四氢呋喃、咪唑、吡咯烷酮、哌啶酮和哌嗪。“任选含有选自N、O和S作为另一个杂原子的4-8元饱和氮杂环系统”包括吡咯烷、吡啶、吗啉、哌嗪、吡唑烷、咪唑烷和全氢氮杂。本专利技术包括盐形式特别是酸加成盐形式的式(I)化合物。合适的盐包括那些与有机酸或无机酸形成的盐。这样的酸加成盐通常为可药用盐，尽管非药用酸的盐可能对所述化合物的制备和纯化是有用的。因此，优选的盐包括那些与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。本专利技术化合物的具体例子包括1-[(1-苄基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；4，4-二苯基-1-({1-[4-三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-3-基}甲基)-哌啶；1-{[1-(2，4-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯酚；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醛；{1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲醇；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{[2-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯苄基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；[2-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基](4，4-二苯基-1-哌啶基)甲酮；2-[4-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙醇；4-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地代表任选被卤素、Ｃ１－６烷基、硝基、氰基、羟基、亚甲二氧基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６卤代烷基、Ｃ１－６卤代烷氧基或Ｃ１－６烷基磺酰基所取代的苯 基；各个Ｒ↑［３］独立地代表卤素、硝基、Ｃ１－６烷基、氰基、Ｃ１－６卤代烷基、羟基或Ｃ１－６烷氧基；各个烷氧基可任选地被卤素、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、吡唑烷酮或含有１－３个独立选自Ｎ、 Ｏ和Ｓ作为杂原子的五元杂芳环；所述杂芳环可以任选地进一步被１个或多个Ｃ１－４烷基所取代。ｎ代表整数０－３；Ｒ↑［４］代表氢、羟基或ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；Ａ代表－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］－或一个键；Ｑ代表Ｃ１－４亚烷基； Ｕ、Ｗ和Ｘ独立地代表任选被Ｃ１－４烷基取代的碳原子或代表氮原子；Ｖ代表任选被Ｃ１－４烷基取代的氮原子或代表氧原子；Ｙ代表Ｃ１－４亚烷基或－ＣＯ－；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］独立地代表氢原子或Ｃ１ －６烷基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地代表氢原子、Ｃ２－６不饱和烷基或Ｃ１－６烷基；各个烷基任选地被ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、羟基、Ｃ１－６烷氧基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ或含有一 个或两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ作为杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环所取代；所述环任选地含有一个形成羰基的环碳原子；所述环任选地进一步被Ｃ１－４烷基所取代；或者基团ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］一起代表４－８元饱和氮杂环系统，所述环任选地含有选自Ｎ 、Ｏ和Ｓ的另一个环杂原子；所述环任选地含有一个组成羰基的环碳原子，所述环任选地还被Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６羟基烷基、羟基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＨＯ或ＣＯＣＨ↓［３］所取代；Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１５］独立地代表氢或 Ｃ１－４烷基；和Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立地代表氢、Ｃ１－４烷基或Ｃ１－４烷酰基。...

【技术特征摘要】
SE 1999-7-21 9902765-81.式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物 其中R1和R2独立地代表任选被卤素、C1-6烷基、硝基、氰基、羟基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基磺酰基所取代的苯基；各个R3独立地代表卤素、硝基、C1-6烷基、氰基、C1-6卤代烷基、羟基或C1-6烷氧基；各个烷氧基可任选地被卤素、NR5R6、CO2R7、CONR8R9、吡唑烷酮或含有1-3个独立选自N、O和S作为杂原子的五元杂芳环；所述杂芳环可以任选地进一步被1个或多个C1-4烷基所取代。n代表整数0-3；R4代表氢、羟基或NR10R11；A代表-CO-、-CH2-或一个键；Q代表C1-4亚烷基；U、W和X独立地代表任选被C1-4烷基取代的碳原子或代表氮原子；V代表任选被C1-4烷基取代的氮原子或代表氧原子；Y代表C1-4亚烷基或-CO-；R5、R6、R7、R8、R9独立地代表氢原子或C1-6烷基；R10和R11独立地代表氢原子、C2-6不饱和烷基或C1-6烷基；各个烷基任选地被CO2R12、羟基、C1-6烷氧基、CONH2、NR13R14、OCH2CH2OH或含有一个或两个选自N、O和S作为杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环所取代；所述环任选地含有一个形成羰基的环碳原子；所述环任选地进一步被C1-4烷基所取代；或者基团NR10R11一起代表4-8元饱和氮杂环系统，所述环任选地含有选自N、O和S的另一个环杂原子；所述环任选地含有一个组成羰基的环碳原子，所述环任选地还被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、CO2R15、CONH2、CHO或COCH3所取代；R12和R15独立地代表氢或C1-4烷基；和R13和R14独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基。2.权利要求1的化合物，其中V代表氮原子。3.权利要求1或2的化合物，其中R3代表卤素。4.权利要求3的化合物，其中R3代表氯。5.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其选自1-[(苄基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；4，4-二苯基-1-({1-[4-三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-3-基}甲基)-哌啶；1-{[1-(2，4-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯酚；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醛；{1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基]甲醇；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{[2-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；-1{[2-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯苄基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；[2-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基](4，4-二苯基-1-哌啶基)甲酮；2-[4-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙醇；4-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪甲醛；1-[4-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；N1-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺；N-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(4-吗啉基)-1-乙胺；1-({1-(4-氮杂环丁烷基甲基)-1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；N-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(1-吡咯烷基)-1-乙胺；N-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-β-丙氨酸；2-[({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)氨基]乙酸；N-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-(2-吡啶基)-1-乙胺；{1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-N-(4-吡啶基甲基)甲胺；2-[1-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-哌啶基]-1-乙醇；1-({1-(4-氯苄基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷；3-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]丙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；1-{2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰基}-3-吡唑烷酮；1-[(1-{4-氯-2-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苄基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基醚；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基醚；{1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-吗啉基)甲酮；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羟甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯苄基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[2-(羟甲基)-1-哌啶基]甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJG巴克斯特，SJ布罗，T麦因纳利，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]