药用气溶胶制剂制造技术

色苷酸和／或萘多罗米的固体可药用盐的应用，用于以治疗上和预防上无效量在药用混悬液气溶胶制剂中作为载体改进分散特性，提高对湿分敏感的活性化合物的化学和物理稳定性，使剂量精确度更高，特别是在用低剂量的活性化合物的情况下如此，并且通常可避免使用表面活性剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用混悬液气溶胶制剂以及色苷酸和萘多罗米盐的新用途。为了制备药用计量了的剂量(metered-dose)的气溶胶，通常，适用的抛射剂仅仅是那些可以在室温下液化、并且在连续喷射内容物时在任何情况下使容器内压不降低或略微降低的抛射剂。以往，一般采用三氟烃类化合物(FCKWS)，如三氯三氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114)，偶尔也采用短链烷烃类化合物，例如丙烷、丁烷和异丁烷。由于因消除FCKWS类物质所产生的氯原子自由基所引起的臭氧问题，在蒙特利尔合约中许多国家达成了协议，他们未来将不再使用FCKWS类物质作为抛射剂。气体，例如二氧化碳、氮气等可以在加压下液化，但无法用作计量了的剂量气溶胶的抛射剂，因为内压会随着容器变空而急剧降低。但是，已证实氟化烷烃类化合物，特别是氢氟烷烃类(本专利技术中也称作“HFA”)，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)适合作为FCKWS的替代品用于医药领域中，因为这些物质惰性并且毒性极低。根据其物理性质，例如压力、密度等，它们特别适合代替FCKWS类如F11、F12和F114在计量了的剂量的气溶胶中作为抛射剂。然而，含FCKWS的计量了的剂量气溶胶中所用的常规赋形剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯和油酸在氢氟烷烃(例如HFA 134和HFA227)中无法充分溶解。因此提出，或是利用共溶剂如乙醇以已知方式提高溶解度，或是采用表面活性剂将活性化合物颗粒涂层或-替代的方式是-避免使用表面活性剂或利用特定的、抛射剂可溶的表面活性剂。这些建议可参见例如US-A-2868691、US-A-3014844、DE-A-2736500、EP-1-0372777、WO-A-91/11495、WP-A-0504112、EP-B-0550031、WO-A-91/04011、WP-A-0504112和WO-A-92/00061。一般认为，在混悬液制剂的情况中，只有小于6μm的活性化合物颗粒是可吸入的。为了使活性化合物理想沉积在肺中，必须利用特定方法粉碎或微粉化，譬如采用钉盘(pinned-disk)，球磨机或空气喷射磨。然而，研磨加工通常导致表面积增大，同时伴随微粉化活性化合物的静电荷增多，由此常常损害流动行为和活性化合物的分散。界面一与电荷活性化的后果是，活性化合物微粒经常附聚，或活性化合物吸附在界面处，这明显表现在，例如积聚在装置或容器表面上。在其中活性化合物悬浮在液化抛射剂内的气溶胶制剂中，容器中液相与气相交界处可能出现沉积或圆环形成。微粉化活性化合物微粒没有得到湿润或处理掉电荷并且改进其表面特性，混悬液仅是被不适当地稳定化或维持在分散状态。在多种情况中缺乏湿润或分散的活性化合物微粒还会使在界面处的吸附和粘着趋势增高，例如在容器内壁或阀门处，进而导致剂量降低并且每喷之间的剂量精确度降低。在悬浮液的情况中，通常需加入表面活性赋形剂或润滑剂来减少界面处的吸附，并且获得可接受的剂量精确度。在储藏过程中出现的可呼吸微粒比例(也称作微粒剂量(FPD))的改变或减少特别成问题，它可能导致气溶胶制剂的活性降低。为了克服上述问题，通常容许加入表面活性物质，如在含FCKWS制剂中早已采用的那样。此外，在某些情况中，利用不同方法(例如涂层)改变表面性质可以有助于减小这些不利作用。然而，由于表面活性剂如油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂无法充分溶解在氢氟烷烃如HFA 134a和/或HFA 227中，因此在多数情况中已经加入或必须加入乙醇作为极性共溶剂，以便更好地控制制药工艺中存在的问题。然而，如果加入高浓度的乙醇，将会降低抛射剂混合物的密度，由此可能导致不希望的分层现象，尤其在混悬液的情况中。而且，不希望获得“湿喷雾”，因为抛射剂蒸发得比乙醇迅速。此外，由于保存过程中溶解度增高，可能会出现溶解效应，进而导致结晶生长和可呼吸微粒量(称作微粒剂量(FPD))的减少。在乙醇浓度为10％或更高的情况中，另一个缺点是可吸入微粒(＜6μm)的比例降低，因为喷雾产生具有较高空气动力学直径的微粒，这归因于乙醇和抛射剂的蒸发特性不同。其后果是，对于活性至关重要的微粒剂量(FPD)发生降低。这可以用来解释为什么多数市售计量了的剂量的气溶胶配制为混悬液。在含乙醇气溶胶的情况中，混悬液制剂偶尔也存在活性化合物稳定性的问题。此外，含水量对活性化合物的稳定性、活性化合物的分散以及微粒剂量也有不利影响。为了测量气溶胶中可呼吸微粒的空气动力学粒度分布或FPD或微粒部分(FPF)，适宜采用冲击器，如5级多级液体冲击器(MSLI)或8级Andersen阶式碰撞取样器(ACI)，它们公开在美国药典(USP)第<601>章或欧洲药典(Ph.Eur.)的吸入剂专刊中。通过空气动力学微粒分布，利用所谓的“对数-概率曲线”(概率分布的对数表示)方式，可计算出气溶胶制剂的平均空气动力学粒径(质量中位空气动力学直径(MMAD))。由此，可以推断活性化合物是否更适合沉积在肺的上部区域或是下部区域。如上文所述，给出高的剂量精确度(即每次喷雾之间恒定释放活性化合物)成为混悬液计量了的剂量气溶胶的主要问题，替代FCKWS类化合物也难以改善它。除了阀门和驱动器以外，剂量精确度主要取决于混悬液的性质，也就是取决于活性化合物是否易于和均匀分散在抛射剂中，以及混悬液保持这种不稳定平衡状态和其物理性质不改变的时间有多久。已证明，在有效、低剂量活性化合物的情况中尤其难以维持高的剂量精确度。例如，对于在很低剂量下就具有治疗活性的长效β激动剂富马酸福莫特罗，需要一种提供适当稳定的混悬液制剂，它在界面处不粘着并且在保存期间、于不同温度和含水量条件下不发生变化。对市场上常见产品的普遍调查发现，迄今为止还没有一种计量了的剂量的气溶胶可以使该活性化合物的计量量小于10μg/喷(即每次喷雾)，同时平均变化值好于±25％。尽可能进一步地避免提到的、混悬液一计量了的剂量气溶胶中存在的问题，且尤其是提供一种药用混悬液气溶胶制剂，它具有改善了的悬浮一和耐久性能，进一步抑制了水对于活性物质的稳定性和分散性的不利效应，即使在低剂量的有效物质的情况下，也具有高的剂量精确度。本专利技术的这一目的通过一种药用气溶胶制剂来达到，其中含有治疗上和预防上无效量的色苷酸和/或萘多罗米的固体可药用盐、有效量的、不同于上述物质且平均粒径小于6μm的微细药学活性化合物以及无毒液体抛射剂，其中活性化合物以悬浮形式存在。已令人惊奇地发现，加入亚治疗浓度如5-100μg/喷的色苷酸和/或萘多罗米盐非常有助于药学活性化合物在氢氟烷烃和其他抛射剂中的悬浮。这些称作肥大细胞抑制剂的物质迄今为止是以其钠盐形式应用在局部制剂(滴眼液、喷鼻剂)中，并且在吸入产品中作为抗变态反应药。譬如，FR-A-2339604公开了含水量小于5重量％的色苷酸二钠，和含水量小于1重量％并且含有1-20重量％微细色苷酸二钠和优选FCKWS类化合物如F11、F12和F114作为抛射剂的气溶胶制剂。在WO-A-91/11495中，公开了含有部分氟化的低级烷烃如HFA 227、HFA125、HFA 134a或HF本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用气溶胶制剂，含有治疗上和预防上无效量的色苷酸和萘多罗米的固体可药用盐、有效量的微细药学活性化合物和无毒液体抛射剂，所述药学活性化合物不同于色苷酸和萘多罗米的可药用盐，并且具有小于６μｍ的平均粒径，其中所述活性化合物以悬浮的形式存在。

【技术特征摘要】
CH 1998-8-4 1633/981．一种药用气溶胶制剂，含有治疗上和预防上无效量的色苷酸和萘多罗米的固体可药用盐、有效量的微细药学活性化合物和无毒液体抛射剂，所述药学活性化合物不同于色苷酸和萘多罗米的可药用盐，并且具有小于6μm的平均粒径，其中所述活性化合物以悬浮的形式存在。2．如权利要求1所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐或钾盐。3．如权利要求1或2的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐是色苷酸二钠或萘多罗米钠。4．如权利要求1-3中任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐以粒径小于6μm的悬浮的形式存在。5．如权利要求1-4任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸或萘多罗米的盐以5-250μg，优选10-100μg/次喷雾的量存在。6．如权利要求1-5任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米盐和悬浮药学活性化合物的重量比例10∶1至1∶10，优选5∶1至1∶5。7．如权利要求1-6任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，作为药学活性化合物包括拟β药物、抗胆硷能剂、抗变态反应药或抗炎活性化合物。8．如权利要求1-7任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，药学活性化合物包括福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、左布特罗、异丙托铵、氧托铵、格隆铵、噻托铵、布地萘德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、罗波奈德或这些活性化合物的可药用盐或衍生物。9．如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：M凯勒，K赫佐格，R马勒沃尔兹，H克劳斯，
申请(专利权)人：杰格研究股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]