超微粉碎的药物组合物制造技术

本发明专利技术叙述了含有超微粉碎的多粘菌素Ｅ甲磺酸钠的药物组合物。超微粉碎的药物可以与载体如乳糖一起使用。药物组合物可以装入如明胶胶囊的容器中和经粉末吸入法给药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
超微粉碎的药物组合物的制作方法本申请涉及含有超微化的多粘菌素E甲磺酸钠的药物组合物的改进或该药物组合物。背景和现有技术粘菌素是属于多粘菌素类的抗菌性阳离子环状多肽。它以多粘芽孢杆菌粘杆菌变种(Bacillus polymyxa var.colistinus)的次生代谢物形式被产生。用甲醛和亚硫酸氢钠处理粘菌素碱产生多粘菌素E甲磺酸钠。这在日本专利4898/1957中有所叙述。该产物是溶于水的结晶性粉末。多粘菌素E甲磺酸钠是负电性的分子离子多粘菌素E甲磺酸与正电性钠离子的结合体。应仔细地与硫酸多粘菌素E区别开。这两种物质在欧洲药典上均有叙述。粘菌素在治疗由如铜绿假单胞菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌属某种的细菌病原体引起的严重感染中是特别有益的。粘菌素的一个重要性质是对药物敏感的细菌不易获得抗药性。作为药物粘菌素可被制成各种不同的制剂，例如局部外用的，膀胱灌洗液，口服的如片剂，或静脉内或肌内注射液。硫酸多粘菌素E可从粘菌素制得，现在硫酸多粘菌素E要被用于治疗身体的革兰氏阴性感染如源子各种微生物，和通常与其它抗菌素相关的肠内感染，用来抑制简体植物群。如上所述，应将硫酸多粘菌素E与多粘菌素E甲磺酸钠相区别。多粘菌素E甲磺酸钠也能制备。它以白色至浅黄色吸湿粉末存在。以质量中数直径为100-200微米的粒度可商供。该粉末高度溶于水并照此用于非肠道给药。作为粉末，多粘菌素E甲磺酸钠必须贮存在密闭容器中，优选地避光存放。多粘菌素E甲磺酸钠被用于治疗患有膀胱纤维病变的病人的感染，膀胱纤维病变是一种遗传性疾病，影响许多人体系统，在年轻时出现症状。人体的各种腺体不能正常发挥功能。该病以支气管衬里中的腺体功能失常为标志。支气管的腺体不再产生正常的稀的粘液，而是产生粘稠的粘液并淤塞在支气管中。微生物能很快地繁殖，引起严重的呼吸性感染，最终导致呼吸性衰退。已知多粘菌素E甲磺酸钠能有效地治疗由这些微生物，例如，铜绿假单胞菌引起的感染。给药的惯用形式是用作雾化后吸入的溶液。雾化的溶液可如下制得取一装有已知剂量的多粘菌素E甲磺酸钠粉末的小瓶，向小瓶中注入水和然后通过一个雾化器将溶液吸入肺中。多粘菌素E甲磺酸钠很难被吸收进入血流。这是优选的，因为可以在生病期间聚集在肺部的粘液中攻击细菌。尽管喷射雾化疗法已被证明是成功的，但是雾化技术还有一些缺点。喷射雾化器使用压缩气体(通常是空气)使药物溶液转化成气雾。压缩空气通过狭窄的文丘里锐孔并产生负压。液体经进料管从贮液槽中汲取，分裂成液滴，液体被加速到足以使超过99％的液滴集群能撞击折流器或雾化器的速度，在这里液滴合并和流回至贮液槽中。只有1％的气雾集群直接离开雾化器。喷出的空气变成被从存留在雾化器中的液体衍生的水所饱和，这具有两个重要的结果第一个，雾化器被冷却和达到低于室温大约10℃的平衡温度，因此病人吸入相对凉的气雾。第二个，水的蒸发使得溶质的浓度随着时间的增加而增加。可用的雾化器有许多不同的设计，它们使用不同流速的压缩空气。这些雾化器的输出总是不同的和相应地很难确保给予病人的是一恒定的剂量。由于所需要的压缩器使得雾化器本身体积很大。尽管被叙述成移动式的，雾化器/压缩器系统并不真是便携式的。当病人接受治疗时，他们需要与雾化器的喷嘴保持接触大约20分钟以便完成治疗和确保服用正确的剂量。为操作雾化器需要供电。从上文可见，尽管多粘菌素E甲磺酸钠在治疗膀胱纤维变性时发生的感染和其它细菌感染中是一种有价值的药物，但还有一些缺陷，这是指它作为一种疗法不是被广泛接受的，特别是对于婴儿。已经确定由上述优选的输送方法，即作为雾化的液体会产生许多问题。WO 95/00128(Astra)叙述了向肺部输送干燥的粉末状多肽。使用一种增强剂化合物来促进体循环的吸收。相反，多粘菌素E甲磺酸钠被很局部地用于肺部-目的不是吸收进入血流。US-A-5,767,068(Pathogenesis)叙述了硫酸多粘菌素E的各个组分的分离和使用。硫酸多粘菌素E以游离碱的形式被分离成各个组分。Ebverdam,Larsen和Lund(色谱杂志，218(1981)653-661)叙述了这样的组分。专利技术概述现已发现可以使用粉剂吸入装置向病人的呼吸道中给予超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠。超微粉碎的粘菌素可以单独使用或与载体，如乳糖一起使用。根据本专利技术，首先提供了在人体的治疗方法中使用超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠，特别是在肺系统的细菌感染的治疗中，更具体地是在患有膀胱纤维变性的病人的继发性感染的治疗中，采用的是粉末吸入法。根据本申请的另一个方面，提供了含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体，不含游离液体的药物组合物。根据本专利技术的再一个方面，提供了一种适合使用干粉吸入器的药物剂量形式，包括超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和容器，选择性地含有载体容器优选地是胶囊。专利技术详述超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠可以被定义为是其中至少90％(体积)的粉末含有直径小于10微米的颗粒的粉末。更优选地，至少50％的颗粒具有小于8微米的直径。更优选地，至少25％的颗粒具有小于6微米的直径。附图说明图1表示超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的粒度分析。用于吸入给药的药物应具有一种受控的粒度以便达到向肺中的最大浸透，适当的粒度范围是0.01～10微米，通常1～8微米。粒度可以用许多方法，例如用激光散射或显微镜分析来测定。超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠可以通过气流粉碎、球磨研磨、喷雾干燥或沉淀来制备。多粘菌素E甲磺酸钠可与载体一起给药。载体可以是任何非毒性的材料，这种材料是对多粘菌素E甲磺酸钠化学惰性的和对于吸入法或给药来说是可接受的。可用的载体的实例包括无机盐，例如氯化钠或碳酸钙；有机盐，例如酒石酸钠或乳酸钙；有机化合物，例如尿素；单糖，例如乳糖、阿拉伯糖或葡萄糖；二糖，例如麦芽糖或蔗糖；多糖，例如淀粉和葡聚糖。特别优选的载体是乳糖，例如晶状乳糖。本专利技术也提供了一种制备本专利技术的组合物的方法，该方法包括将超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体相混合。多粘菌素E甲磺酸钠和载体可以在本领中已知的转鼓式、环箍式或Y-单锥鼓式搅拌机中进行混合。载体不必具有与多粘菌素E甲磺酸钠相同的粒度。载体事实上通常可具有比多粘菌素E甲磺酸钠更大的粒度以利于从吸入装置中输送和不会在肺部较细微的导气管中沉积。包含载体可更容易地将药物和载体制成胶囊。优选地至少50％，和更理想地至少70％(体积)的载体颗粒的有效粒度范围为30至150，特别是30至80微米药物和载体的混合物可以含有最高为75％(重量)，更优选地最高为50％(重量)的载体。通常多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是在5∶1至1∶2，优选4∶1至1∶1的范围。多粘菌素E甲磺酸钠是带负电的分子离子，以带正电的钠离子为抗衡离子。图2显示了其结构。有五个甲磺酸基(CH2-OSO2-)。与此相对照，Pathogenesis产生如图3所示的中性碱。US-A-5,767,068涉及可变基团R1和R2；R1被看作是6-甲基辛酰基或6-甲基庚酰基；和R2被看作是仲丁基、异丁基或异丙基。现已令人吃惊地发现，带负电的甲磺酸多粘菌素E离子(优选以它的钠形式)能被输送到肺部。由于不需要被吸收入血流中，带负电的离子比碱性粘菌素更优选。现已发现多粘菌素E甲磺酸钠是至少十种组分的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
多粘菌素Ｅ甲磺酸钠的超微粉碎的颗粒在通过粉末吸入治疗肺部感染中的应用，其中至少９０％（体积）的超微粉碎的颗粒直径小于１０微米，其中多粘菌素Ｅ甲磺酸钠未被分离成组分形式。

【技术特征摘要】
GB 1998-9-23 9820746.71．多粘菌素E甲磺酸钠的超微粉碎的颗粒在通过粉末吸入治疗肺部感染中的应用，其中至少90％(体积)的超微粉碎的颗粒直径小于10微米，其中多粘菌素E甲磺酸钠未被分离成组分形式。2．如在权利要求1中所要求的多粘菌素E甲磺酸钠的应用，其中超微粉碎的粉末与载体相混合。3．如在权利要求2中所要求的多粘菌素E甲磺酸钠的应用，其中载体是乳糖。4．一种含有如在权利要求1中所定义的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体，不含游离液体的组合物。5．如在权利要求4中所要求的组合物，其中载体是乳糖。6．如在权利要求4或权利要求5中所要求的组合物，其中多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是从5∶1至1∶2。7．如在权利要求4或权利要求5中所要求的组合物，其中多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是4∶1至1∶1。8．如在权利要求4至7中任一项所要求的组合物，其中至少50％(体积)的载体颗粒具有30-150微米的有效粒度。9．如在权利要求4至8中任一项所要求的组合物，其中至少50％(体积)的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠具有小于8微米的颗粒直径。10．如在权利要求4至9中任一项所要求的组合物，其中至少25％的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的颗粒具有小于6微米的直径。11．如在权利要求4至10中任一项所要求的组合物，其中超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠是使用气流粉碎机以所需要的粒度范围制得的。12．一种制备如在权利要求4至11中任一个所...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA弗林，MH戈尔德曼，JR罗芙利，
申请(专利权)人：法马克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]