药用气溶胶制剂制造技术

棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐适宜作为以氢氟链烷为基础的药用悬浮气溶胶制剂的固体辅助试剂。它们尤其提高了悬浮稳定性、计量阀的机械功能、剂量精确度和活性物质的化学稳定性。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药用悬浮气溶胶制剂以及某些盐作为这些制剂中的赋形剂的用途。为了生产药用计量气溶胶，通常仅仅在室温下可以液化的推进剂可以适用。在过去，使用常规含氯氟烃(CFC)，例如三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1，2-二氯-1，1，2，2-四氟甲烷(F114)，并且偶尔也使用短链链烷，例如丙烷、丁烷和异丁烷。由于从CFC分裂的自由基氯原子引起的臭氧问题，因此在蒙特利尔协议中许多国家同意在未来不再使用CFC作为推进剂。在药用领域中合适的CFC代用品是氟化链烷，特别是氢氟链烷(在本专利技术的上下文中还称作“HFA”)，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)，这是由于它们是惰性的并且具有非常低的毒性。由于其物理性能，例如压力、密度等，因此后者特别适合替换CFC如F11、F12和F114作为计量气溶胶中的推进剂。通常已知在悬浮体制剂的情况下，仅小于约6μm的活性化合物颗粒能够进入肺。为了将这些活性化合物按所需沉积在肺中，因此必需在加工之前通过特定工艺，例如通过钉-盘、球或空气喷射粉碎机将它们粉碎或微粒化。然而，粉碎工艺导致表面积增加，通常伴随有微粒化活性化合物的静电荷增加，由此使流动性和活性化合物分散性受损。这些界面活性的结果，因此活性化合物颗粒在界面上发生聚集，或者活性化合物吸附在界面上，例如明显聚集在设备或容器表面上。在存在的活性化合物悬浮于液化推进剂中的气溶胶制品的情况下，在容器中在液相转变为气相的位置可能发生沉积或形成环。在不湿润微粒化活性化合物颗粒或导走电荷、或者改进其表面性能的情况下，悬浮体可能仅仅不充分地稳定或者以分散状态保持。活性化合物颗粒不完全湿润或者分散也导致它们在许多情况下极易吸附并粘合在例如容器内壁或阀的表面上，导致计量低以及从喷雾(喷)到喷雾的计量精确度差。因此通常必需向悬浮体制剂中加入表面活性赋形剂，以便降低在界面上的吸附并获得可接受的计量精确度。在贮藏过程中发生的变化尤其是问题，特别是能够进入肺的可吸入颗粒的比例，“细粒计量”降低，导致气溶胶制剂的效率降低。为了克服这些问题，通常加入允许的表面活性物质，正如以前已经在含CFC制剂中使用的，并将它们溶解在液相中。然而，已显示常规用于含CFC的计量气溶胶的赋形剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯和油酸，仅仅不充分地溶解在氢氟链烷如HFA 134和HFA 227中。在JP 55-361 B中，也描述了含CFC的气溶胶制剂，作为悬浮赋形剂，它含有脂肪酸的金属盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸铝、油酸镁或异硬脂酸锌，以及油溶性溶剂，例如异硬脂酸、2-辛基-十二醇、2-十六醇、异丙基肉豆蔻酸酯、三油基磷酸酯、二乙二醇、二乙醚等，以便溶解该金属盐。然而这些制剂实际上没有成功。因此提出，如果可能的话或者-如果由于技术原因它们不能分散-在含HFA的制剂中省去这些表面活性赋形剂，而加入极性助溶剂，例如乙醇，以便以本身已知的方式提高其溶解度并溶解这些表面活性剂。其它解决方案包括用该表面活性剂涂布这些活性化合物颗粒或者使用可以溶解推进剂的特定表面活性剂。这些方案例如可以在以下文献中找到US-A-2 868 691、US-A-3 014 844、DE-A-2 736 500、EP-A-0 372777、WO-A-91/11495、EP-A-0 504 112、EP-B-0 550 031、WOA-91/04011、EP-A-0 504 112和WO-A-92/00061.在US-A-5 676 931中，就LHRH类似物或5-脂氧合酶抑制剂的制剂提出了向该活性化合物/推进剂混合物中加入命名为“保护胶体”的赋形剂，优选类固醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、辛酸或牛磺胆酸。在WO-A96/19198中，还描述了药用气溶胶，其中除了适用于吸入的推进剂和活性化合物之外，还含有表面活性剂，它选自C8-C16-脂肪酸或其盐、胆汁酸盐、磷脂、和烷基糖类、以及任选高达30％重量的乙醇，优选胆汁酸盐，并且实施例仅就牛磺胆酸钠进行了描述。然而，如果助溶剂如乙醇以较高浓度加入，推进剂混合物的密度降低，这样可能导致不希望的分层，特别是在为悬浮体的情况下。而且，由于推进剂比乙醇蒸发的快得多，因此获得不希望的“湿喷雾这尤其不利地是，由于在例如10％或更高的乙醇浓度下，由于乙醇与推进剂完全不同的蒸发特性，因此空气动力直径较大的颗粒产生至一增加程度，并且可吸入颗粒的比例(＜6μm)降低。结果，决定效率的细粒计量(FPD)降低。此外，由于贮藏期间溶解度增加，也可能发生部分溶液影响，导致结晶生长，因此降低了可以进入肺的可吸入颗粒，“细粒计量”(FPD)的量。在含有乙醇的气溶胶的情况下，此外可能偶尔发生活性化合物稳定性的问题，特别是如果活性化合物以溶解形式存在时。这都可能解释为什么大多数商业获得的计量气溶胶以悬浮体配制的。为了测定气体动力粒径分布或FPD或细粒分数(FPF)，碰撞器是适宜的，例如5-阶段多级液体撞击器(MSLI)或8-阶段安徒生级联碰撞器(ACI)，这在美国药典(USP)的章<601>中或欧洲药典(Ph.Eur.)的吸入剂专题论文中有描述。借助气体动力粒径分布，可以通过“log-概率图”(概率分布的对数表示法)计算气溶胶制品的平均气体动力粒径(质量中间气体动力直径MMAD)。用粒径分布的该信息，获得活性化合物是否更可能沉积在肺上面区域或下面区域的信息。正如前面所述的，保持适当良好的计量精确度，即从喷雾到喷雾破裂恒定释放活性化合物，是通过替换CFC另外复杂化的悬浮体计量气溶胶的基本问题。除了阀和适配器之外，计量精确度主要取决于悬浮体性能，即取决于活性化合物在推进剂中分散如何充分和均匀以及悬浮体以平衡的不稳定状态而不改变其物理性能能保持多久。在为有效、低计量活性化合物的情况下证实保持可接受的计量精确度特别困难。例如，就长效β-激动剂富马酸福莫特罗而言需要一制剂，它在非常低剂量(6μg/冲程)下已经有活性，该制品赋予一不粘附到界面上并且在不同温度和水分条件下贮藏时不发生变化的相当稳定的悬浮体。对市场上可以获得的产品的常规调查显示，至今还没有计量气溶胶在分散大于±25％下可以小于10μg/冲程(即每一喷)的量计量活性化合物。因此本专利技术基于这样一个目的，即尽可能地避免所述悬浮体计量气溶胶的问题的目的，并且即使在低计量活性化合物的情况下也可以获得具有提高的悬浮体和保持性能并使良好的计量精确度成为可能的药用悬浮气溶胶。该目的是按照本专利技术通过使用选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐的羧酸盐作为药用悬浮气溶胶制剂中的固体赋形剂实现的。事实上出人意料地发现，这些盐合适作为药用气溶胶制剂的悬浮赋形剂，尽管它们在常规推进剂中的溶解性差。而且，出人意料地发现，这些盐同时提高阀功能，即起阀润滑剂的作用。在该功能中，所述盐使阀更光滑，更无摩擦地启动阀，没有过大的噪音出现并且增加了计量精确度。而且出人意料地发现，它们还可以提高药用活性化合物的化学稳定性，特别是水敏性化学化合物的防水性。因此使用这些盐可以制备改善的悬浮气溶胶制剂。因此，本专利技术涉及选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐的羧酸盐作为吸入用药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸入用药用气溶胶制剂，包括下面通式的压力液化的无毒推进剂Ｃ↓［ｘ］Ｈ↓［ｙ］Ｆ↓［ｚ］　（Ⅰ）其中ｘ是数值１、２或３，ｙ和ｚ各自是≥１的整数，并且ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２，悬浮于推进剂中的有效量的细分药用活性化合物和固体 赋形剂，所述固体赋形剂选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R马勒沃尔兹，C奈德兰德，
申请(专利权)人：洁垢技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]