磁传感器设备制造技术

本发明专利技术提供一种用于确定样品流体（２７）内的目标部分（２２）的存在和／或数量的传感器设备（２０）和方法，该目标部分（２２）加有磁性或可磁化对象（２３）标签。传感器设备（２０）包括被适配成施加保持场的磁场发生装置，该保持场用于在流体操纵期间把加有标签的目标部分（２２，２３）保留在传感器表面（２４）。这样在这些流体操纵期间就基本上不会干扰加有标签的目标部分（２２，２３）与传感器表面（２４）之间的结合以及／或者磁性粒子（２３）与目标部分（２２）之间的结合。这样可以得到可靠且精确的传感器设备（２０）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于确定样品流体内的目标部分(target moiety)的存在和/或 数量的磁传感器设备以及方法，用磁性或可磁化对象(例如磁性粒子)来给目标部分加标 签，本专利技术还涉及一种制造所述传感器设备的方法。
技术介绍
基于AMR (各向异性磁阻)、GMR (巨磁阻)和TMR (隧道磁阻)元件或者基于Hal 1 传感器的磁传感器现在正变得越来越重要。除了诸如硬盘磁头和MRAM之类的已知的高速 应用之外，在分子诊断(MDx)、 IC中的电流感测以及汽车等领域中还出现了新的带宽相对 较低的应用。 包括这种磁传感器的微阵列或生物芯片的引入正在引发对于诸如DNA(脱氧核糖 核酸)、RNA(核糖核酸)和蛋白质之类的生物分子的分析的革命。其应用例如有人类基因 分型(例如在医院中进行或者由个别的医生或护士进行)、细菌筛查以及生物和药理研究。 这种磁性生物芯片例如在灵敏度、特异性、集成度、易用性以及成本方面对于生物或化学样 品分析具有非常有前景的属性。 生物芯片也被称作生物传感器芯片、生物微芯片、基因芯片或DNA芯片，其在最简 单的形式下由一块基板构成，大量不同的探针分子在芯片上的各明确定义的区域上附着到 基板上，其中如果待分析的分子或分子片段与探针分子精确匹配的话则可以与之结合。举 例来说，DNA分子的片段与一个唯一的互补DNA(c-DNA)分子片段结合。例如可以使用标记 (例如荧光标记或磁性标签)来检测结合反应的发生，其中标记在待分析的分子与探针分 子结合之前或之后被耦合到这些待分析的分子。这样就提供了在短时间内并行地分析少量 的多种不同分子或分子片段的能力。 在生物传感器中进行化验。化验通常涉及到几个流体致动步骤，即其中令材料移 动的步骤。这种步骤的例子有混合(例如用于稀释、把标签或其他试剂溶解到所述样品流 体中、加标签或者亲和性结合)或者补充反应表面附近的流体，以避免扩散成为对于所述 反应的速率限制。优选地，所述致动方法应当是有效、可靠且廉价的。 —个生物芯片可以容纳针对1000或更多种不同分子片段的化验。可以预期的是，作为诸如人类基因组计划之类的项目以及关于基因和蛋白质的官能的后续研究的结果，通过使用生物芯片而可能获得的信息的可用性在接下来的十年间将会快速提高。 由例如包括100个基于超顺磁珠检测的传感器的阵列所构成的生物传感器可以被用来同时测量溶液(例如血液)中的大量不同生物分子(例如蛋白质、DNA)的浓度。这可以通过以下步骤来实现把超顺磁珠附着到待确定的目标分子上；利用所施加的磁场磁化该磁珠；以及例如使用GMR传感器来检测所述已磁化磁珠的磁场。 图1示出了当前在本领域内已知的具有集成磁场激发的磁阻生物传感器的工作 原理。所述磁阻生物传感器10包括单一 GMR条带1 ，其例如具有大约100 ii m的长度和大约 3ym的宽度。集成磁场激发意味着在所述磁阻生物传感器10中集成了磁场发生装置。所述磁阻生物传感器10还包括作为磁场发生装置的电流线2。在所述磁阻生物传感器10的 表面3提供了由结合点4构成的生物活性层，其上附着有磁珠6 (例如超顺磁性纳米粒子) 的目标分子5可以与所述结合点结合。流经所述电流线2的电流生成磁化所述磁珠6 (例 如超顺磁性纳米粒子)的磁场9。所述磁珠6(例如磁性纳米粒子)产生如图1中的场线7 所示的磁矩m。所述磁矩m于是生成偶极磁场，其在所述GMR条带1的位置处具有平面内磁 场分量8。因此，所述磁珠6(例如磁性纳米粒子)偏转由流经所述电流线2的电流所感生 出的磁场9，从而得到所述GMR条带1的灵敏x方向上的磁场分量8，其也被称作所述磁场 H的x分量8。所述磁场H的x分量8随后被所述GMR条带1感测到，并且其取决于所述磁 阻生物传感器10的表面3处所存在的磁珠6 (例如超顺磁性纳米粒子)的数目Nnp以及所 述电流线2中的电流的量值。所述磁阻生物传感器10可以被形成在半导体芯片(例如硅 芯片11)上，其中可以嵌入电子电路12。 由于下面的属性，其中磁珠标签结合到传感器表面3的生物传感器是令人感兴趣 的-其表现出磁珠6与复杂生物样品之间的低干扰，从而提供增强的灵敏度和稳健 性。-存在对磁珠6的释放进行磁性控制的可能性，从而可以把磁珠6集中在所述传感 器表面3上以增强结合动力学，并且从所述传感器表面3去除未结合或弱结合的粒子。 当磁珠标签在生物化验中发生特异性结合之后，可能很重要的是在所述传感器表 面3上移动并替换流体，以用于进一步的(生物)化学处理和/或检测，例如 -把所述标签(生物)化学交联到所述传感器表面3，修改所述传感器表面3上的 标签以用于次级加标签或用于信号方法；以及/或者-提供用于进一步的反应的发生(例如用于化学发光检测)的材料。 已经观察到，流体在所述传感器表面3上的移动或替换可能会干扰特异性地结合 到所述传感器表面3上的磁性标签6。所述流体移动或替换对所述粒子6施力，这对于所述 感测处理的灵敏度和可重复性可能是有害的。所述标签6受到流体移动的干扰，并且特别 在流体/流体弯月面(比如液体/液体或液体/气体弯月面)经过所述传感器表面3时受 到干扰。已经发现对施加在所述磁珠6上的力特别敏感的化验被称作捕捉化验，其中磁珠 6特异性地捕捉到溶液中的待检测的分析物或目标分子5，并且随后与所述传感器表面3结
技术实现思路
本专利技术的各实施例的一个目的是提供一种用于确定样品流体内的目标部分的存 在和/或数量的良好的磁传感器设备和方法，以及/或者一种制造所述传感器设备的方法。 上述目的是通过根据本专利技术的方法和设备来实现的。 根据本专利技术的各实施例的磁传感器设备和方法允许在传感器表面上操纵流体，同时不干扰或者基本上不干扰加有磁性或可磁化对象标签的目标部分与传感器表面之间的特异性结合以及/或者磁性或可磁化对象与其所附着的目标部分之间的特异性结合。这样可以提高根据本专利技术的各实施例的磁传感器设备和方法的可靠性和精确度。 根据本专利技术的各实施例的磁传感器设备表现出良好的灵敏度并且是非常有效的。6 根据本专利技术的各实施例的磁传感器设备和方法可以被用于分子诊断、生物样品分 析或者化学样品分析。 在所附独立权利要求和从属权利要求中阐述了本专利技术的各个具体优选方面。来自 从属权利要求的特征可以适当地与独立权利要求的特征或者与其他从属权利要求的特征 相组合，而不仅仅是按照在权利要求中明确阐述的那样。 根据本专利技术的第一方面，提供一种用于确定样品流体内的目标部分的存在和/或 数量的磁传感器设备，其中目标部分加有磁性或可磁化对象标签。所述磁传感器设备包 括-被适配成与加有标签的目标部分结合的传感器表面；-被适配成生成磁保持场(magnetic retention field)的磁场发生装置，该磁保 持场用于在样品流体操纵期间把加有标签的目标部分保留在传感器表面上以及/或者保 持磁性或可磁化对象与目标部分结合；以及-至少一个传感器元件，其用于提供代表与传感器表面结合的加有标签的目标部 分的存在和/或数量的传感器信号。 由于该磁保持场，加有标签的目标部分被保留在传感器表面上，并且/或者磁性 或可磁化对象被保持与目标部分结合，从而使得这些结合在流体操纵期间不受干扰或者基 本上不受干扰。这样就导致可靠且精确的传本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于确定样品流体（２７）内的目标部分（２２）的存在和／或数量的磁传感器设备（２０），该目标部分（２２）加有磁性或可磁化对象（２３）标签，该磁传感器设备包括：被适配成与加有标签的目标部分（２２，２３）结合的传感器表面（２４）；被适配成生成磁保持场的磁场发生装置（２４），该磁保持场用于在样品流体操纵期间把加有标签的目标部分（２２，２３）保留在传感器表面（２４）上以及／或者保持磁性或可磁化对象（２３）与目标部分（２２）结合；以及至少一个传感器元件（３０），其用于提供代表与传感器表面（２４）结合的加有标签的目标部分（２２，２３）的存在和／或数量的传感器信号。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-7-20 07112839.1一种用于确定样品流体(27)内的目标部分(22)的存在和/或数量的磁传感器设备(20)，该目标部分(22)加有磁性或可磁化对象(23)标签，该磁传感器设备包括被适配成与加有标签的目标部分(22，23)结合的传感器表面(24)；被适配成生成磁保持场的磁场发生装置(24)，该磁保持场用于在样品流体操纵期间把加有标签的目标部分(22，23)保留在传感器表面(24)上以及/或者保持磁性或可磁化对象(23)与目标部分(22)结合；以及至少一个传感器元件(30)，其用于提供代表与传感器表面(24)结合的加有标签的目标部分(22，23)的存在和/或数量的传感器信号。2. 根据权利要求l的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装置 (26)被适配成生成具有磁场梯度的磁场，该磁场梯度具有指向朝向传感器表面(24)的方 向的分量。3. 根据权利要求1或2的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装 置(26)是芯片上磁场发生装置。4. 根据权利要求3的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装置 (26)由至少一条电流线形成。5. 根据权利要求1或2的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装 置(26)是芯片外磁场发生装置。6. 根据权利要求5的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装置 (26)由永磁体、线圈或电磁体的至少其中之一形成。7. 根据任一条在前权利要求的磁传感器设备(20)，其中，磁传感器设备(20)还包括被 适配成在与加有标签的目标部分(22,23)结合之前朝向传感器表面(24)吸引加有标签的 目标部分(22,23)的磁场发生装置(21a，21b)。8. 根据权利要求7的磁传感器设备(20)，其中，用于生成磁保持场的磁场发生装置 (26)与用于朝向传感器表面(24)吸引加有标签的目标部分(22,23)的磁场发生装置 (21a，21b)是相同的。9. 根据任一条在前权利要求的磁传感器设备(20)，其还包括用于施加紧迫力以便从 传感器表面(24)上去除非特异性结合的以及未结合的加有标签的目标部分(22,23)的装置。10. 根据权利要求9的磁传感器设备(20)，其中，用于施加紧迫力的装置由磁性装置、 声学装置、化学装置或者光学装置形成。11. 根据任一条在前权利要求的磁传感器设备(20)，其中，至少一个传感器元件(30) 是GMR元件。12. 根据权利要求1到10当中的任一条的磁传感器设备(20)，其中，至少一个传感器 元件(30)是光学传感器元件。13. 根据任一条在前权利要求的磁传感器设备(20)，其中，磁传感器设备(20)是生物传感器。14. 把根据任一条在前权利要求的磁传感器设备(20)用于分子诊断、生物样品分析或 者化学样品分析。15. 包括至少一个根据权利要求1到13当中的任一条的磁传感器设备(20)的磁传感器芯片(30)。16. 根据权利要求15的磁传感器芯片(30)，其中，磁传感器芯片(30)是生物芯片。17. —种用于确定样品流体(27)内的目标部分(22)的存在和/或数量的方法，该目标 部分(22)加有磁性或可磁化对象(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：MWJ普林斯，WU迪特默，JH纽温休斯，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]