【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制Akt/PKB通路的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，本专利技术的化合物抑制Akt蛋白的激酶活性和/或磷酸化水平。本专利技术的化合物具有式I中所示的一般结构。在一个具体的实施方案中，本专利技术的化合物(本文称作API-1)具有如下结构 O O NH' 本专利技术的化合物，诸如API-1抑制具有异常Akt的人肿瘤细胞中的Akt信号传导， 从而导致细胞生长抑制和诱导细胞凋亡。在异种移植裸鼠模型中，本专利技术的化合物明显抑 制具有过度活化的Akt的细胞中的肿瘤生长，但在具有低水平Akt的肿瘤中则没有抑制效果。 本专利技术还涉及用于抑制或杀伤癌细胞或其它其中Akt蛋白表达升高或组成型活 化的细胞的方法，包括使所述细胞接触有效量的式I的化合物。 本专利技术还涉及用于治疗人或动物癌症或肿瘤的方法，包括对所述人或动物给予有 效量的式I的化合物。 丝氨酸/苏氨酸激酶Akt/PKB通路通常在人癌症中过度活化并且作为转导细胞 内和细胞外癌基因信号的主要节点起作用，且由此它提供了分子治疗剂的靶标。通过筛选 National Cancer InstituteDiversity Set (美国国家癌症研究所(NCI)的多样性组)，鉴 定了小分子Akt通路抑制剂API (Akt/PKB信号传导抑制剂)-1 。 API-1抑制Akt家族的三个 成员的激酶活性和磷酸化水平。然而，它对上游激活物PI3K和PDK1的活性没有影响。此外，组成型活性的Akt的激酶活性和磷酸化水平在细胞培养物中受到API-1显著地抑制，而 它对体外的Akt激酶活性无影响。API-...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ独立地是Ｏ，Ｎ或Ｓ；Ｙ是Ｏ，Ｎ或Ｓ；Ｒ↑［１］独立地是－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ↓［２］，－ＮＯ↓［２］，卤素，任选被－ＯＨ取代的烷基或任选被－ＯＨ取代的烷氧基；Ｒ↑［２］是－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ↓［２］，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被－ＯＨ，卤素，烷基或烷氧基取代；Ｒ↑［３］是－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ↓［２］，－Ｃ（０）ＮＨ↓［２］，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被－ＯＨ，卤素，烷基或烷氧基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-7-12 60/949,365式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X独立地是O，N或S；Y是O，N或S；R1独立地是-H，-OH，-NH2，-NO2，卤素，任选被-OH取代的烷基或任选被-OH取代的烷氧基；R2是-H，-OH，-NH2，-C(O)NH2，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被-OH，卤素，烷基或烷氧基取代；R3是-H，-OH，-NH2，-C(0)NH2，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被-OH，卤素，烷基或烷氧基取代。F2008800244704C00011.tif1.式I的化合物或其药学上可接受的盐Ri(I)射X独立地是0， N或S ;Y是0，N或S ;R1独立地是-H， -OH， -NH2， -N02，卤素，任选被_0H取代的烷基或任选被_0H取代的烷氧R2是-H， -OH， -NH2， -C (0) NH2，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被_0H，卤素，烷 基或烷氧基取代；R3是-H， -OH， -NH2， -C (0) NH2，烷基或烷氧基，它们中的任一个可以任选被_0H，卤素，烷 基或烷氧基取代。2. 权利要求l的化合物，其中X各自是N或Y是O。3. 权利要求1的化合物，其中R1各自独立地是-OH或-CH20H。4. 权利要求1的化合物，其中R2是任选被-OH取代的-NH2。5. 权利要求1的化合物，其中R2是_C(0)NH2。6. 权利要求1的化合物，其中该化合物具有如下结构<formula>formula see original document page 3</formula>7. 包含权利要求1至6中任一项的化合物的组合物。8. 权利要求7的组合物，其中该组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂。9. 权利要求7的组合物，其中该组合物包含一种或多种抗癌药。10. 权利要求9的组合物，其中所述抗癌药是六甲蜜胺，博来霉素，硼替佐米 (VELCADE)，白消安，亚叶酸钙，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，天 冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，柔红霉素，多西他赛，多柔比星，表 柔比星，依托泊苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉非替尼(IRESSA)，吉西他滨，羟基脲，伊达比星， 异环磷酰胺，伊马替尼(GLEEVEC)，伊立替康，多柔比星脂质体，洛莫司汀，美法仑，巯嘌呤， 甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，奥沙利铂，紫杉醇，喷司他丁，丙卡巴肼，雷替曲塞，链佐星， 替加氟-尿嘧啶，替莫唑胺，塞替派，硫鸟嘌呤/硫鸟嘌呤，托泊替康，曲奥舒凡，长春碱，长 春新碱，长春地辛，长春瑞滨，美法仑，阿仑珠单抗，西妥昔单抗(ERBITUX)，吉妥珠单抗，碘 131托昔莫单抗，利妥昔单抗或曲妥珠单抗(HERCEPTIN)。11. 权利要求7的组合物，其中该组合物包含一种或多种有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗 代谢药、DNA嵌入剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂或抗雌激素药。12. 用于抑制细胞存活或增殖或杀伤具有Akt蛋白升高或组成型活性表达的细胞的方 法，该方法包括使所述细胞接触有效量的权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7 至11中任一项的组合物。13. 权利要求12的方法，其中所述细胞是人细胞。14. 权利要求12的方法，其中所述细胞是癌或肿瘤细胞。15. 权利要求14的方法，其中所述癌细胞是肛门、胆管、膀胱、骨、骨髓、肠(包括结肠和 直肠)、乳腺、眼、胆囊、肾、口腔、喉、食道、胃、睾丸、宫颈、头、颈、卵巢、肺、间皮瘤、神经内分 泌、阴茎、皮肤、脊髓、甲状腺、阴道、外阴、子宫、肝、肌肉、胰腺、前列腺...
【专利技术属性】
技术研发人员：JQ程，孙梅，SM瑟布逖，
申请(专利权)人：南佛罗里达大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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