作为ＣＤＣ２５磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶环丁烯二酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的三氨基嘧啶衍生物，在式（Ⅰ）中，Ｙ、Ｒ３、Ｗ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、ｎ和ｍ是可变的。这些化合物具有ＣＤＣ２５磷酸酶抑制活性，因此可在与ＣＤＣ２５磷酸酶有关的疾病中用作药物。本发明专利技术还涉及含有所述产物的药用组合物以及其制备药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CDC25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶环丁烯二酮衍生物本专利技术涉及新的三氨基嘧咬衍生物。这些化合物具有CDC25磷酸酶抑 制活性，因此可以在与CDC25磷酸酶有关的疾病治疗中用作药物。本发 明还涉及含有所述产品的药用组合物及其制备药物的用途。由多种蛋白控制的，这些蛋白的酶活性与不同的磷酸化状态有关。这些状 态由两大类酶控制激酶和磷酸酶。通过这种方式，细胞周期的不同阶段的同步使得细胞结构能够在所有 活有机体(微生物、酵母菌、脊推动物、植物)的每个细胞周期重组。 一组 激酶(细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs))在细胞周期控制中具有重要作用。 这些各种各样的CDKs的酶活性由作用相反的两种其它酶家族控制(Jessus 和Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1， 215-228)。第一种包括激酶例 如Weel和Mikl,它通过使得某些氨基酸磷酸化而使得CDKs失活(Den Haese等，Mol. Biol. Cell (1995)， 6， 371 -385)。第二种包括磷酸酶，例 如CDC25，它通过使得CDKs的酪氨酸和苏氨酸残基脱磷酸化而激活 CDKs (Gould等，Science (19卯)，250， 1573-1576)。磷酸酶可以分为3类丝氨^/苏氨酸磷酸酶(PPases)、酪氨酸磷酸酶 (PTPases)和双重特异性磷酸酶(DSPases)。这些磷酸酶在多种细胞功能调 节中发挥着重要的作用。对于人CDC25磷酸酶而言，3种基因(CDC25-A、 CDC25-B和CDC25-C) 编码了CDC25蛋白。另外，源于CDC25B基因不同拼接的变异体已经被 识别这些拼接变异体为CDC25B1、 CDC25B2和CDC25B3 (Baldin等， Oncogene (1997)， 14， 2485-2495)。CDC25磷酸酶在瘤形成中的作用现在已经得到较好的理解，这些磷酸 酶的作用机制在下列文献中有所表述特别是Galaktionov等，Science(1995)， 269， 1575-1577; Galaktionov等，Nature (1996)， 382， 511-517;和Mailand等，Science (2000)， 288， 1425-1429。各种形式的CDC25的过度表达在多种人类肿瘤疾病中已有报道，例如乳癌参见Cangi等，Abstract 2984 ， AACR meeting San Francisco, 2000);淋巴瘤参见Hernandez等，Int. J. Cancer (2000)， 89, 148-152和 Hernandez , Cancer Res.(l998)， 58， 1762-1767;-头颈癌参见Gasparotto等，CancerRes.(1997)， 57, 2366-2368; -胰腺癌参见Junchao Guo等，Oncogene (2004), 23， 71-81。 另夕卜，E. Sausville的研究小组已经报道了 CDC25-B在一组60细胞系 中的表达水平与它们对CDK抑制剂的活性之间呈负相关，这说明CDC25 的存在对某些抗肿瘤药物造成了抗性，特别是对CDK抑制剂(Hose等， Proceedings of AACR, Abstract 3571， San Francisco, 2000)。因此，除了其它耙点，现在正在寻找能够抑制CDC25磷酸酶的化合物， 特别是期望能够将它们用作抗癌药物。CDC25磷酸酶在神经退行性疾病中也能发挥作用(参见Zhou等，Cell Mol. Life Sci, (1999)， 56(9-10), 788-806; Ding等，Am. J. Pathol. (2000)， 157(6)， 1983-90; Vincent等，Neuroscience (2001)， 105(3), 639-50)，因此，对这些磷酸酶具有抑制活性的化合物也可以用于治疗这些 疾病。另夕卜，CDC25磷酸酶在下列疾病/病症中能够发挥作用例如器官移植 排斥和某些自身免疫性疾病。这些疾病/病症与淋巴细胞和单核细胞/巨嗜 细胞的不当激活有关。现行的免疫抑制药物具有副作用，特别靶向造血细 胞信号通路(它们能够启动和维持炎症)的产品能够緩解或改善该副作用， 因此，能够抑制磷酸酶的化合物也可以用于治疗这些疾病。本申请人发现下迷通式(I)的三氨基嘧咬衍生物具有CDC25磷酸酶抑 制活性。鉴于上述，这些化合物能够用作药物，特别是用于治疗和/或预防 下列疾病或病症抑制肿瘤增生，可以单独使用或与其它疗法联合使用； 癌症抑制正常细胞增生，可以单独使用或与其它疗法联合使用； 神经退行性疾病； 预防自发性脱发； 预防外源产品导致的脱发； 预防辐射导致的脱发； 预防正常细胞的自发性或诱导性凋亡； 预防减数分裂和/或受精； 预防卵母细胞成熟； 自身免疫性疾病； 移植排斥； 过敏症；与所报道的CDK抑制剂用途一致的任何疾病/病症，特别是非癌性增生 性疾病(例如，血管生成、银屑病或再狭窄)、癌性增生性疾病、寄生虫 疾病(原生动物繁殖)、病毒感染、神经退行性疾病、肌病；和/或 与维生素K及其衍生物的临床应用一致的任何疾病/病症。另外，考虑到其CDC25磷酸酶抑制特性，本专利技术化合物也可以用于抑 制或预防微生物增殖，特别是酵母菌。因此，本专利技术首先涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I)化合物或其可药用盐R5b R4bNR5aR4a W其中Y独立代表NR1R2或OR13基团； W独立代表-NR6-或-CR6R7-;R3代表氬原子或烷基； n和m为0-4的整数，包括0和4;R4a和R5a独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成 杂环烷基；R4b和R5b独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成 杂环烷基；Rl、 R2和R13独立代表氩原子或选自下列的基团 -烷基；-芳基烷基，任选被一或多个相同或不同的卣素所取代；-杂芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代卣素、羟基、 、硝基、烷基、烷氧基、面代烷基、囟代烷氧基； -芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代卣素、 羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卣代烷基、囟代烷氧基、氨基烷 基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳 基、-NH-(OO)-R"、 -(€=0)-1114或画(<:112)1)- 1114-(€=0)-0-1115，其 中p代表l-3的整数，包括1和3;或-式^^、0 基团，其中q代表l或2; 或者Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基； R6和R7独立代表氢原子或烷基； R14和R15独立代表氢原子或烷基。当没有其它详细说明时，烷基应当理解为是指含有l-6个碳原子的直 链或支链烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁 基、戊基或己基，优选l-4个碳原子的烷基。烷基氨基或二烷基氨基在本专利技术中应当理解为是指被1或2个如上文 所定义的烷基取代的氨基，例如甲基氣基、二甲基氨基、甲基乙基氛基、 乙基^J^或二乙基氨基。16氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｙ独立代表ＮＲ１Ｒ２或ＯＲ１３；　Ｗ独立代表－ＮＲ６－或－ＣＲ６Ｒ７－；　Ｒ３代表氢原子或烷基；　ｎ和ｍ为０－４的整数，包括０和４； 　Ｒ４ａ和Ｒ５ａ独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；　Ｒ４ｂ和Ｒ５ｂ独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；　Ｒ１、Ｒ２和Ｒ１３独立代表氢原子或选自下列的基团：　－烷基；　－芳基 烷基，它任选被一或多个相同或不同的卤素所取代；　－杂芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；　－芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟 基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１４、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１４或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ１４－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１５，其中ｐ代表１－３的整数，包括１和３；或　－式＊＊＊基团，其中ｑ代表１或２；　或者Ｒ１和Ｒ２与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；　Ｒ６和Ｒ７独立代表氢原子或烷基；　Ｒ１４和Ｒ１５独立代表氢原子或烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM莉拜哈道尔，D庞斯，D比戈，G普雷沃，MC布雷扎克帕内捷，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]