制备（Ｒ）－２－甲基吡咯烷和（Ｓ）－２－甲基吡咯烷及其酒石酸盐的方法技术

本发明专利技术提供了从２－甲基吡咯啉制备（Ｒ）－或（Ｓ）－２－甲基吡咯烷的简捷、安全、廉价和商业上可放大的方法，该方法不需要分离合成中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(R)-2-甲基吡咯烷和(S)-2-甲基吡咯烷及其酒石酸盐的方法相关申请的交叉参考本专利申请要求2007年5月3日提交的美国临时申请No. 60/927,356的权益，该申请全文并入本文作为参考的。专利技术背景(R)-和(S)-2-甲基吡咯烷是可用于合成多种药物产品的起始材料。 例如，(R)-2-甲基吡咯烷可用于制备许多H3受体配体。为此，对于开 发制备(R)-和(S)-2-甲基吡咯烷的经济有效的途径非常感兴趣。但是，之前被开发的程序或是使用昂贵的起始材料，或是需要许多冗长的合 成步骤。Pu等人(Org. Process Res. & Dev., 2005, 9， 45-50)公开了通过在L-酒石酸存在的条件下，对外消旋的2-甲基吡咯烷进行分级结晶来制备 (R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐。外消旋的2-甲基吡咯烷的成本为约20美元/克。Van de Kuil等人(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1994, 113, 267-277) 公开了从2-甲基吡咯啉(约5美元/克)开始，四(4)步骤合成(R)-2-甲基吡 咯垸L-酒石酸盐和(S)-2-甲基吡咯烷D-酒石酸盐。然而，该方法有几个 不利因素。第一，该方法要求制备三个中问体，其中两个必须被分离。 另外，该方法需要通过真空除去冰醋酸和过量的37%盐酸水溶液来分 离中间体HC1盐，其费时、昂贵并具有腐蚀性。另外，该合成需要通 过从氢氧化钾进行两次连续的闪蒸来分离中间体。Ku等人(Tetrahedron, 2006, 62, 4584-4589)公开了从N-Boc-L-脯氨醇四(4)歩骤合成(R)-2-甲基吡咯垸盐酸盐。该方法有几个不利因素。第一，该方法需要制备和分离三个不同的合成中间体。第二，该方法 利用了对环境有害的溶剂二氯甲烷，以及腐蚀性的气态盐酸和磷酸。 第三，该方法使用昂贵的碘化锂(约13美元/克)。另外，由此产生的盐 酸盐的吸湿性非常大。Zhao等人(J. Org. Chem., 2006， 71, 4336-4338)公开了从 N-Boc-L-脯氨酸四(4)步骤合成(R)-2-甲基吡咯烷苯磺酸盐。该方法有几 个不利因素。第一，该方法需要制备和分离三(3)个单独的合成中间体。 第二，该方法采用腐蚀性试剂诸如磷酸、三氟化硼合乙醚、氢氧化钠、 硼氢化钠和Super-Hydride 。对于简短、安全、廉价、商业可放大规模、并且无需分离多个合 成中间体即可进行的制备(R)-和(S)-2-甲基吡咯烷的方法，存在着需求。专利技术概述我们意外发现，可以分两个歩骤，从廉价的2-甲基吡咯啉开始， 使用非腐蚀性试剂来制备(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐和(S)-2-甲基吡 咯烷D-酒石酸盐，并且不必分离任何合成中间体。在一个实施方案中， 本专利技术提供了用于制备(R)-2-甲基吡咯垸L-酒石酸盐的方法，该方法包 括以下歩骤(a) 在包含醇溶剂和氢化催化剂的混合物中氢化2-甲基吡咯啉；(b) 任选从混合物除去氢化催化剂；(c) 将L-酒石酸溶解在混合物中以形成溶液；(d) 使(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐从溶液结晶；禾口(e) 分离结晶(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐。氢化催化剂优选是铂催化剂。铂催化剂优选是氧化铂(IV)。铂催化 剂更优选是5%Pt-C。醇溶剂优选是乙醇和甲醇的混合物。醇溶剂更优选是乙醇和甲醇以约2:1到约3:l(v/v)比率存在的混合物。步骤(a)优选在周围环境温度进行。 铂催化剂优选在步骤(b)中过滤除去。分离的(R)-2-甲基吡咯垸L-酒石酸盐优选具有至少为50% ee的光学纯度。该方法还任选包括以下步骤(f) 使分离的(R)-2-甲基吡咯垸L-酒石酸盐重结晶；(g) 分离重结晶的(R)-2-甲基吡咯垸L-酒石酸盐；和(h) 任选重复步骤(f)和歩骤(g)。该方法还任选地包括使分离出的重结晶的(R)-2-甲基吡咯烷L-酒 石酸盐与碱反应以提供(11)-2-甲基吡咯烷的步骤。该方法还优选包括将被制备的(R) - 2 -甲基吡咯烷L -酒石酸盐转化 成药物组合物、优选H3受体配体、优选2-(6-口-乙基}-2-萘-2-基)-211-哒嗪-3-酮的步骤在-一个实施方案中，本专利技术提供了制备6-(4--苯基〉-2H-哒嗪-3-酮的方法H N8包括以下步骤(la)在包含醇溶剂和氢化催化剂的混合物中氢化2-甲基吡咯啉；(lb)任选从混合物除去氢化催化剂； (lc)将L-酒石酸溶解在混合物中以形成溶液； (ld)使(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐从溶液结晶；(le)分离结晶(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐；禾口(2) 使(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐与碱反应以形成(R)-2-甲基吡咯烷游离碱；和(3) 使(R)-2-甲基吡咯烷与6--2H-哒嗪-3-酮 以足以形成(R)-6-(4--苯基)-2H-哒嗪 -3-酮的时间和条件下反应。优选，6--2H-哒嗪-3-酮通过以下步骤制备(a) 使1-(4-羟基-苯基)-乙酮与1,3-二卤丙垸以足以形成1-[4-(3-卤-丙氧基)-苯基]-乙酮的时间和条件下接触；和(b) 使1--乙酮与乙醛酸在足以生成6--2H-哒嗪-3-酮的时间和条件下接触。本专利技术还提供了制备(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石酸盐的方法，该方法 包括以下步骤(a) 在包含醇溶剂和氢化催化剂的混合物中氢化2-甲基吡咯啉；(b) 任选从混合物除去氢化催化剂；(c) 将D-酒石酸溶解在混合物中以形成溶液；(d) 使(S)-2-甲基吡咯烷D-酒石酸盐从溶液结晶；禾口(e) 分离结晶(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石酸盐。氢化催化剂优选是铂催化剂。铂催化剂优选是氧化铂(IV)。铂催化 剂更优选是5%Pt-C。醇溶剂优选是乙醇和甲醇的混合物。醇溶剂更优选是乙醇和甲醇以约2:1到约3:l(v/v)比率存在的混合物。 步骤(a)优选在周围环境温度下进行。 铂催化剂优选在步骤(b)中过滤除去。分离的(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石酸盐优选具有至少为50% ee的光学纯度。该方法还任选包括以下步骤(f) 使分离的(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石酸盐重结晶；(g) 分离重结晶的(S)-2-甲基吡咯烷D-酒石酸盐；禾口(h) 任选重复歩骤(f)和步骤(g)。该方法还任选包括使被分离的重结晶的(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石 酸盐与碱反应以提供(S)-2-甲基吡咯烷的歩骤。该方法还任选包括将所制备的(S)-2-甲基吡咯垸D-酒石酸盐转化 成H3受体配体、优选2-(6-{2-乙基}-2-萘-2-基)-2H-哒嗪-3-酮的步骤专利技术详述 定义"约"是指给定值的±10%的数值范围；例如，措词"约50"包括50的± 10%，或为45到55。"醇溶剂"是指Q-Q院基醇或Q-C6烷基醇的混合物。 "商业规模"是指一批为至少500克。 结晶"是指引起晶体形成。"H3受体配体"是指作为拮抗剂、激动剂或部分激动剂与组胺H3 受体相互作用的化合物。"异相催化剂"是指不可溶于醇溶剂中的氢化催化剂。"均相催化剂"是指可溶于醇溶剂中的氢化催化剂。"氢化催化剂"是指适于催化2-甲基吡咯啉与氢反应以形成2-甲 基吡咯垸的组合物。"分离"是指从混合物中分离组分(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（Ｒ）－２－甲基吡咯烷Ｌ－酒石酸盐的方法，包括以下步骤：　（ａ）在包含醇溶剂和氢化催化剂的混合物中氢化２－甲基吡咯啉；　（ｂ）任选从混合物除去氢化催化剂；　（ｃ）将Ｌ－酒石酸溶解在混合物中以形成溶液；　（ｄ）使（Ｒ）－２－甲基吡 咯烷Ｌ－酒石酸盐从溶液结晶；和　（ｅ）分离结晶（Ｒ）－２－甲基吡咯烷Ｌ－酒石酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔克里斯蒂，约瑟夫J佩特雷蒂斯，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]