本发明专利技术公开了盐酸拓扑替康的新的晶形及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2007年4月19日提交的美国临时专利申请60/925,280的优先权。本文通过引用引入该临时专利申请的全部内容。
本申请涉及盐酸拓扑替康的晶形及其制备方法。
技术介绍
盐酸拓扑替康为(10-((二甲基胺)甲基)-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃(3′，4’：6，7)氮茚(1，2-b)喹啉-3，14(4H，12H)二酮盐酸)。其分子式(I)如下所示：美国专利5,004,758公开的水溶性喜树碱类似物，包括拓扑替康(9-二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱)，优选为(s)-拓扑替康及其盐酸盐。PCT申请WO2005/046608公开了一种拓扑替康单盐酸五水合物的晶形，其X-射线衍射图如图1所示。为了本专利技术说明的目的，该晶形称为晶形A。
技术实现思路
本专利技术涉及通过各种结晶法生产的盐酸拓扑替康的新的晶形。这些晶形被称为晶形B、C、D、E、F、G、H、I、J和K。这些晶形通过它们的X-射线粉末衍射图和IR光谱表征。根据本专利技术的一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形B，其XRPD图的特征峰在6.1，8.1，23.4，25.5和26.3°2θ(±0.2°)。根据本专利技术的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形C，其XRPD图的特征峰在6.9，7.5，15.1，16.3，25.1，和26.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形C的FT-IR特征峰在1754，1723，1658，1597和1508cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形D，其XRPD图的特征峰在5.9，13.9，22.6，23.2和26.5°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康晶形D的FT-IR特征峰在1742，1654，1586，1510和1467cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形E，其XRPD图的特征峰在14.0，18.8，22.5，25.4和25.7°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形E的FT-IR-->特征峰在1752，1649，1584，1567和1513cm-1。根据本专利技术的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形F，其XRPD图的特征峰在6.7，12.4，24.9，25.4，25.7，和26.8°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形F的FT-IR特征峰在1740，1655，1590，1507和1467cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形G，其XRPD图的特征峰在6.2，8.1，21.2，23.4，25.5，26.3和28.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形G的FT-IR特征峰在1745，1657，1597和1507cm-1。根据本专利技术的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形H，其XRPD图的特征峰在6.6，10.2，18.7，20.5，25.9，和29.2°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形H的FT-IR特征峰在1756，1657，1613和1537cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形I，其XRPD图的特征峰在7.0，10.2，20.8，22.1和27.9°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形I的FT-IR特征峰在1746，1656，1608，1535和1495cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形J，其XRPD图的特征峰在7.8，10.0，16.4，17.0，20.2和27.1°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形J的FT-IR特征峰在1745，1657，1598和1508cm-1。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形K，其XRPD图的特征峰在6.0，14.1，22.8，25.9和30.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康晶形K的FT-IR特征峰在1753，1653，1584，1567和1512Gm-1。表征本专利技术的新颖性的各个特征将在随附的权利要求书中详细指出，并且构成了公开的内容的一部分。为了更好的理解本专利技术以及使用本专利技术所能获得的操作优势和具体目标，应当参考附图和描述性的内容，其中阐述和描写了本专利技术优选实施方式。附图说明附图中：图1为晶形A的特征粉末X-射线衍射图(WO2005/046608)。图2为晶形C的特征粉末X-射线衍射图。图3为晶形C的红外漫反射图。图4为晶形D的特征粉末X-射线衍射图。图5为晶形D的红外漫反射图。图6为晶形E的特征粉末X-射线衍射图。图7为晶形E的红外漫反射图。图8为晶形F的特征粉末X-射线衍射图。图9为晶形F的红外漫反射图。图10为晶形G的特征粉末X-射线衍射图。图11为晶形G的红外漫反射图。图12为晶形H的特征粉末X-射线衍射图。图13为晶形H的红外漫反射图。图14为晶形I的特征粉末X-射线衍射图。-->图15为晶形I的红外漫反射图。图16为晶形J的特征粉末X-射线衍射图。图17为晶形J的红外漫反射图。图18为晶形K的特征粉末X-射线衍射图。图19为晶形K的红外漫反射图。图20为晶形B的特征粉末X-射线衍射图。具体实施方式此外，根据本专利技术的某些方面的晶形可以通过它们的含水量、含氯量和残留溶剂来表征。 晶形 含水量 (wt％) 含氯量 (wt％) 通过NMR测得的残留溶剂 D 9.73 9.96 9.50 (3样品) 9.61 9.76 9.44 (3样品) 乙醇＝未检测到 乙酸乙酯＝0.73％ E 3.86 1.46 4.13 (3样品) 7.8 8.16 (2样品) 乙酸乙酯＝0.41％ F 18.31 7.7 乙腈＝1.93％ G 9.37 7.7 甲醇＝1.24％ 乙酸乙酯＝4.57％ H 2.91 - 甲醇＝3.59％ 乙腈＝0.27％ I 4.50 - 甲醇＝0.10％ 乙腈＝4.06％ 乙酸乙酯＝0.31％ J - - 甲醇＝0.16％ 乙腈＝3.17％ 乙酸乙酯＝2.68％“-”指的是没有对该晶形进行实验。通过干燥，从晶形D和E中移除溶剂比从晶形F至J中移除溶剂容易些。此外，晶形D的水/Cl含量比晶形E中的含量更稳定。-->对某些晶形的稳定性在不同的条件下进行测试。HPLC用于检测盐酸拓扑替康一段时间后的降解度。将不同晶形的样品保持在室温下一段特定时间。通过HPLC测量这些样品的纯度，并观察他们纯度的变化。晶形D到I的纯度的变化如下所示：(a)晶形D的纯度的变化： 保持时间 纯度 0小时 99.32％ 3天 99.21％ 7天 99.17％ 20天 99.08％ 36天 99.43％(b)晶形E的纯度的变化： 保持时间 纯度 0小时 98.99％ 3天 99.27％ 7天 99.31％ 20天 99.29％ 36天 99.30％(C)晶形F的纯度的变化： 保持时间 纯度 0小时 99.94％ 3天 99.92％ 16天 99.91％ 32天 99.91％-->(d)晶形G的纯度的变化： 保持时间 纯度 0小时 99.11％ 3天 99.06％ 7天 99.00％ 20天 98.88％ 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸拓扑替康的晶形Ｄ，其特征在于其粉末Ｘ－射线衍射图在５．９，１３．９，２２．６，２３．２和２６．５°２θ（±０．２°）处有峰。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-4-19 60/925,2801.一种盐酸拓扑替康的晶形D，其特征在于其粉末X-射线衍射图在5.9，13.9，22.6，23.2和26.5°2θ(±0.2°)处有峰。2.根据权利要求1所述的晶形D，其特征在于其红外漫反射图在大约1742，1654，1586，1510和1467cm-1处有峰。3.根据权利要求1所述的晶形D，其X-射线衍射图与图4所示的基本相同。4.根据权利要求1所述的晶形D，其红外漫反射图与图5所示的基本相同。5.根据权利要求1所述的晶形D，其中晶形D的含水量为7-11wt％。6.根据权利要求1所述的晶形D，其中晶形D的含氯量为8.5-10.5wt％。7.一种盐酸拓扑替康的晶形E，其特征在于其粉末X-射线衍射图在14.0，18.8，22.5，25.4和25.7°2θ(±0.2°)处有峰。8.根据权利要求7所述的晶形E，其特征在于其红外漫反射图在大约1752，1649，1584，1567和1513cm-1处有峰。9.根据权利要求7所述的晶形E，其X-射线衍射图与图6所示的基本相同。10.根据权利要求7所述的晶形E，其红外漫反射图与图7所示的基本相同。11.一种制备权利要求1所述的盐酸拓扑替康晶形D的方法，包括：(a)将盐酸拓扑替康溶解在第一溶剂系统；(b)调节步骤(a)获得的混合物的pH至低于1.2；(c)向步骤(b)的混合物中加入一定体积的低极性溶剂，以形成第二溶剂系统...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡聪成，陈淑萍，韩品杰，谢佳玲沙琳，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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