水溶性铁－碳水化合物衍生物－络合物，该络合物是由铁（Ⅲ）盐水溶液和一种或多种麦芽糊精用次氯酸盐水溶液在碱性ｐＨ值下进行氧化和接下来衍生化的产物的水溶液获得的，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为５至２０，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为５至２０，并且参与混合物的各单种麦芽糊精的右旋糖当量为２至４０，并且接下来用合适的反应物进行衍生化，其制备方法和用于治疗和预防铁缺乏症的药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，其制备和含有该络合物的药物于治疗4^缺乏症，以及其制备，含有该络合物的药物和其在预防或治疗铁缺乏症中的应用。该药物尤其适于肠胃外使用。因铁缺乏引起的贫血可以通过服用含铁的药物来治疗或预防性处理，为此已知使用铁-碳水化合物-络合物。 一种实际上通常有效应用的制剂基于水溶性氢氧化铁(III)-蔗糖-络合物(Danielson, Salmonson,Derendorf, Geisser, DmgRes., Vol.46: 615-621, 1996)。现有冲支术描述了还肠胃外服用铁-右旋糖苷-络合物以及基于难获得的普鲁兰多糖的络合物(WO 02/46241),所述络合物必须在压力和高温下，在包括氢化步骤情况下制得。其它铁-碳水化合物-络合物常常口服。本申请人的WO 2004/037865公开了 一种优选肠胃外给药的铁制剂，其可以比较简单地消毒；早先公开的基于蔗糖或右旋糖苷的肠胃外给药的制剂因为仅在高至100。C的温度下是稳定的，因此消毒困难。该制剂毒性降低，并且造成的因右旋糖苷引发的危险的过敏性休克的风险较小。因为络合物稳定性较高，因此能够实现高剂量施用或高的施用速度。该铁制剂可由易于获得的原料在不是特别麻烦下制得。公开了尤其是水溶性的基于麦芽糊精氧化产物的铁(III)-碳水化合物-络合物以及其制备方法。该铁(m)-碳水化合物-络合物是由铁(in)盐水溶液和 一种或多种麦芽糊精与次氯酸盐水溶液的氧化产物的水溶液在例如8至12的碱性pH值下获得的，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20,在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20,并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40。T. Nakano等人，Nahrung/Food 47 (2002) No.4, S.274腸278描述了 一种在磷酸盐存在下通过干法加热尤其是使糊精磷酰取代的方法。提到的糊4青石岸酰取代度为1.07%, 2.42%和3.2%,这取决于温度和糊精的水分而获得。研究所获得的磷酰取代的产物使磷酸酯增溶的能力。谈论了酪蛋白磷酸肽作为磷酸钙吸收增强剂被磷酰取代的糊精代替的可能性。在所述文献中还提到磷酰取代的糊精的其它合成方法，尤其是干燥含磷酸酯的溶液或者在加热和真空下干燥磷酰取代正磷酸酯。M.Z.Sitohy等人，Starch/Starke 53 (2001), 317-322描述了通过与磷 酸一钠盐和磷酸二钠盐混合、过滤、干燥、粉化和接下来加热来使淀粉 磷酰取代。研究磷酰取代的产物在酸性水解和酶水解时的水解稳定性， 并建议以与聚丙烯酸酯和尿素的混合物形式用于可生物降解的塑料中。US 4,841,040描述了制备分子量为1500至40000道尔顿和取代度为 0.30至0.96的磷酰取代的糊精和其用途，作为分散剂用于具有较高固体 含量的矿物和无机颜料的水性悬浮液，作为胶化和油墨溶液中阿拉伯月交 的替代物用于石版印刷和作为钻探液添加剂。本文中，取代度由衍生的 脱水葡萄糖单元与分子内脱水葡萄糖单元总量的摩尔比来定义。以下将 其称为摩尔取代度(MS)。磷酰取代的糊精通过如下方式获得淀粉通过 在碱性介质中与次氯酸钠进行反应来氧化和解聚，并且接下来或者事先 例如用磷酸，五氯化磷，磷酰氯或聚合物正磷酸钠，尤其是三偏磷酸钠 进行磷酰取代。CH-544779描述了 一种通过以下方式制备^寿酰取代的糊精的方法， 在小于5的pH下，在氧含量较小的情况下，加热由淀粉和磷酸溶液形 成的混合物，然后在第二阶段中，在更小的氧含量情况下，进一步加热， 直至磷化合物与淀粉产物缩合，接下来在减小的氧含量下冷却。所得到 的糊精磷酸酯表现出很高的水溶性。同样提到了作为纸用表面胶的应 用，和用于制备粘合剂。WO 2006/082043在序言中描述了用于制备淀粉磷酸酯的几种方法， 例如根据Neukom-方法(US 2,884,412)通过以下方式制备悬浮于碱金属 磷酸盐水溶液中，过滤，干燥和在14(TC左右的温度下恒温，在均相方 法中，在三丁胺存在下，与四聚磷酸在二甲基曱酰胺中(Towle等人， Methods Carbohydr, Chem. 6, (1972), 408-410),或者多相地在Slurry-方法中，在苯中，与磷酸酐进行制备(Tomasik等人，Starch/Starke 43 (1991), 66-69)。该文献本身建议一种用于制备高取代的淀粉磷酸酯的方 法，该方法中，淀粉溶于由磷酸酯化剂(尤其是磷酸盐或尿素磷酸酯)和 水以及尿素(在磷酸酯化剂不含尿素情况下)形成的混合物中，将水除 去，和接下来热转化成淀粉磷酸酯。所得到的淀粉磷酸酯的磷酸酯基的 取代度为0.01至2.0,并且氨基曱酸酯基的含量很小。建议所得到的淀 粉磷酸酯作为添加剂用于矿物性或与分散有关的建材体系，作为添加剂用于药品和化妆品，作为阴离子成分用于多电解质络合物以及作为载体 材料。US 3,732,207公开了制备与有机二基的酸酐，尤其是琥珀酸酐或马 来酸酐的糊精酯，通过在有机酸酐存在下，在酸性环境中，通过加热残 留水分含量约3%的淀粉或糊精来制备。得到摩尔取代度为0.02至0.04 的糊精酯。US 4，100,342描述了通过糊精与含有2至4个羧酸单元的非芳族羧 酸的酸酐在乙酸中在作为催化剂的叔胺存在下进行反应来制备糊精酯， 并使用所获得的糊精酯作为生物降解成分用于提高去垢剂的净化效果。WO 2004/064850和WO 92/04904公开了糊精硫酸酯和其应用，或 者单独地或者与细菌抑制剂组合在一起，作为抗病毒组合物，尤其是用 于治疗HIV和其它性传播疾病。通过使淀粉水解和接下来硫酸酯化来制 备取代度为每个葡萄糖单元有多至2个硫酸酯基的糊精硫酸酯。用三甲 胺/三氧化硫-络合物在水性碱性介质中主要获得2-硫酸酯，用环胺酸在 二甲基甲酰胺中形成6-硫酸酯，通过乙酰化，接下来与三曱胺/三氧化硫 -络合物在二曱基曱酰胺中硫酸酯化，最后用氢氧化钠水溶液除去乙酰 基，得到3-硫酸酯。在该文献中同样公开了糊精硫酸酯抗HIV的作用以 及其4元lipidamische的4乍用。不过上述文献都没有描述用所得的糊精衍生物形成铁络合物。因此本专利技术的目的是提供适于治疗铁缺乏症的新的铁-碳水化合物-络合物。该目的是通过根据权利要求1的络合物实现的。上述络合物优选的 实施方式在权利要求2和3中定义。根据本专利技术的络合物通过在权利要求4至10中定义的方法获得。 根据本专利技术使用麦芽糊精作为原料。这是商业上易于获得的原料。 为了制备本专利技术络合物的配体，麦芽糊精首先在水溶液中用次氯酸 盐溶液进行氧化。该方法在WO 2004/037865中已经有所描述，其公开 内容通过引用完全并入本文。例如石咸金属次氯酸盐的溶液适合，如次氯酸钠溶液。可以-使用商业 上常用的溶液。次氯酸盐-溶液的浓度例如为至少13重量％,优选量级 为14至16重量％,分别以活性氯计算。该溶液优选以这样的量使用， 4吏得约80至100%,优选约90%醛基/麦芽糊精分子#1氧化。以此方式，取决于麦芽糊精分子的葡萄糖份额的还原能力减小至约20%或以下，优 选10%或以下。该氧化在碱性溶液中进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
水溶性铁－碳水化合物衍生物－络合物，该络合物是由铁（Ⅲ）盐水溶液和一种或多种麦芽糊精进行氧化和接下来衍生化得到的产物的水溶液获得的，其中，所述氧化用次氯酸盐水溶液在碱性范围的ｐＨ值下进行，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为５至２０，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为５至２０，并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为２至４０，并且接下来用合适的反应物进行衍生化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-5-29 07109081.51.水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，该络合物是由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糊精进行氧化和接下来衍生化得到的产物的水溶液获得的，其中，所述氧化用次氯酸盐水溶液在碱性范围的pH值下进行，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20，并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40，并且接下来用合适的反应物进行衍生化。2. 根据权利要求1的水溶性铁-碳水化合物-络合物，其中，通过氧 化和衍生化得到的麦芽糊精-衍生物选自一元或多元羧酸的酯，CVC3-氧 化产物，羧基烷基化产物，氨基甲酸酯，醚，酰胺，无机酸的酐和酯。3. 根据权利要求1或2的络合物，其中，通过氧化和衍生化得到 的麦芽糊精的衍生物选自羧酸酯，混合的二羧酸酯，羧基烷基化产物，CVC3-氧化产物，^畴酸酯和辟u酸酯。4. 制备根据权利要求1之一或多项的铁-碳水化合物-络合物的方 法，其特征在于， 一种或多种麦芽糊精在水溶液中在碱性pH值下用次 氯酸盐水溶液进行氧化，接下来用合适的反应物进行衍生化，所得的溶液与铁(m)盐水溶液反应，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20,在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋 糖当量为5至20,并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至 40。5. 根据权利要求4的方法，其中，氧化的麦芽糊精的衍生化通过 以下方法之一进4亍a) 与有机...
【专利技术属性】
技术研发人员：S雷姆，E菲利浦，F芬克，HM米勒，P盖泽，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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