能迅速开始治疗作用的环氧合酶-2抑制剂组合物制造技术

本发明专利技术提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性ＣＯＸ－２抑制药物，其中所述药物存在于固体颗粒中，并且有约２５％－１００％重量的颗粒小于１μｍ。本发明专利技术组合物可用于治疗或预防环氧合酶－２介导的病症和疾病，并且具有能迅速开始治疗作用的优点。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有选择性环氧合酶-2抑制药物作为活性组分的口服药物组合物，制备所述组合物的方法，通过给治疗对象口服施用所述组合物来治疗环氧合酶-2介导的疾病的方法，和所述组合物在制备药物中的应用。Dube等人的美国专利5861419公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的取代的吡啶类，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。 欧洲专利申请0863134公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3--2-环戊烯-1-酮。美国专利6034256公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的一系列苯并吡喃类，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。 包括celecoxib、deracoxib、valdecoxib和rofecoxib在内的很多选择性COX-2抑制药物是疏水性的，并且在水中的溶解度很小。这使得在配制口服给药的这类药物时面临着实际困难，特别是当需要或必需这类药物迅速开始治疗作用时更是如此。例如，迄今为止，为了有效地口服施用给治疗对象，celecoxib的配制由于其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其晶体结构有关的因素，包括粘结性、低堆积密度和低可压缩性而变得很复杂。celecoxib通常不溶于水介质。当口服给药例如以胶囊形式给药时，未配制的celecoxib不易溶解和分散，从而不能在胃肠道中迅速吸收。此外，当在制片模中压片时，其晶体形态趋于形成长的粘性针状物的未配制celecoxib一般会熔化成整块物质。甚至当与其它物质混合时，在组合物的混合期间ce1ecoxib晶体也往往和其它物质分开并聚结在一起，导致形成含有不利的大celecoxib结块的未能均匀混合的组合物。因此，难以制备具有所需混合均匀性的含celecoxib的药物组合物。此外，在制备celecoxib组合物期间，也会遇到由例如celecoxib的低堆积密度所致的操作问题。因此，需要解决由制备含有celecoxib的组合物和剂型、特别是口服单位剂型所带来的很多问题。此外，尤其需要这样的制剂即包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物的口服制剂，这样的制剂能比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更快地开始治疗作用。迅速开始治疗作用的程度与药动学参数例如高的药物最大血清浓度(Cmax)和短的口服给药后达到最大血清浓度所需时间(Tmax)有关，尤其需要这样的制剂即包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物的口服制剂，这样的制剂能提供比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更大的Cmax和/或更短的Tmax。如下所述，用包括celecoxib在内的选择性COX-2抑制药物能够治疗或有可能治疗很多COX-2介导的病症和疾病。特别对于其中需要或必须尽早解除疼痛或其它症状的急性病症的治疗，提供其药物动力学与迅速开始治疗作用相一致的制剂是很有益的。这样的制剂将代表着在治疗COX-2介导的病症和疾病方面的显著进步。包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物配制成固体颗粒形式是最方便的。可将单独或原始药物颗粒分散在液体介质中例如分散在悬浮剂中，或者可将其聚集以形成可包封以提供胶囊剂型的二级颗粒或细粒，或者可将其压缩或模制以提供片剂剂型。已知有很多制备具有所需范围的原始粒度、或具有所需平均粒度、或具有由参数例如D90描述特征的粒度分布的药物制剂的方法，其中D90在本文中定义为这样的直径线性测量值其中制剂中90％重量的颗粒在最长颗粒尺寸上小于该直径。在本文中使用的其它粒度参数是以类似方式定义；例如，D10、D25和D50参数是指这样的直径线性测量值其中分别有10％、25％和50％重量的颗粒小于该直径。为了与现有技术出版物一致，在本文中术语“微颗粒”和“纳米颗粒”的定义与Courteille等人的美国专利5384124相同，分别是指直径为约1μm-约2000μm和直径小于约1μm(1000nm)的颗粒。依据美国专利5384124，微颗粒和纳米颗粒制剂“主要是用于延迟活性组分的溶解”。然而，Liversidge等人的美国专利5145684公开了据述能给药物、特别是在液体介质例如水中具有低溶解度的药物提供“预料不到的高生物利用度”的纳米颗粒组合物。国际出版物WO93/25190提供了得自大鼠试验的药物动力学数据，这些数据表明，与口服施用萘普生的微颗粒(粒度为20-30μm)分散体相比，口服施用萘普生的纳米颗粒(平均粒度为240-300nm)分散体能获得明显更快的吸收速度。已知有很多制备治疗剂纳米颗粒组合物的方法。这些方法一般是使用机械手段例如碾磨以将粒度降至纳米(低于1μm)范围，或者从溶液中沉淀出纳米级颗粒。专利技术简述依据本专利技术，口服施用含有药物的组合物以后，使弱水溶性选择性COX-2抑制药物更快地开始治疗作用，该药物表现出导致更大的药物最大血清浓度(Cmax)和/或更短的给药后达到最大血清浓度所需时间(Tmax)的药物动力学特征。通过将包含该药物的固体颗粒的大小减小，以使得大部分(重量)颗粒在最长颗粒尺寸上的直径小于约1μm，可获得更大的Cmax和/或更短的Tmax。不受缚于理论，据信所述更大的Cmax和/或更短的Tmax是由于当粒度降至低于约1μm时药物能更快地溶解所致。因此，本专利技术提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性COX-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01-约200μm的固体颗粒中，并且有足够重量部分的颗粒小于1μm，以提供与基本上所有颗粒都大于1μm的其他类似组合物相比具有实质增高的Cmax和/或实质缩短的Tmax。本专利技术还提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性COX-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01-约200μm的固体颗粒中，并且有约25％-100％重量的颗粒小于1μm。包含所述组合物的剂量单位可以呈不连续固体产品的形式，例如片剂、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、小药囊、或软锭剂；或者所述组合物可以呈基本上均匀可流动物质的形式，例如颗粒或细粒固体或液体悬浮剂，从中可通过测量取出单剂量单位。本专利技术还提供了治疗个体中作为COX-2抑制剂适应征的病症或疾病的方法，该方法包含口服施用一个或多个剂量单位的本专利技术组合物，每天给药1-约6次，优选每天给药1次或2次。该方法特别适用于其中伴随急性疼痛的病症或疾病。本专利技术的其它特征部分地清晰可见，并且在下文中部分指出。附图2表示的是在非偏振光(左)和偏振光(右)下测定的分散体D1-D4样本的光学显微照片。附图3表示的分散体D1-D4的体外溶解时间-过程曲线。附图4是用于进行实施例3体外溶解测定的装置的图。专利技术详述适用于本专利技术的选择性COX-2抑制药物是能将COX-2抑制至治疗有用程度，同时对环氧合酶-1(COX-1)抑制的程度显著低于常规非甾体抗炎药物(NSAIDs)的药物。本专利技术特别适用于低水溶性选择性COX-2抑制药物，尤其是在25℃在蒸馏水中的溶解度低于约10g/l、优选低于约1g/本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性环氧合酶－２抑制药物，其中所述药物存在于Ｄ↓［９０］粒度为约０．０１μｍ－约２００μｍ的固体颗粒中，并且有足够重量部分的颗粒小于１μｍ，以提供与基本上所有颗粒都大于１μｍ的其他类似组合物相比具有实质增高的Ｃ↓［ｍａｘ］和／或实质缩短的Ｔ↓［ｍａｘ］。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：TT卡拉利，MJ康特尼，S德赛，MJ哈格曼，RJ哈斯克尔，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]