本发明专利技术披露了具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C‑3环烯三萜类化合物作为HIV成熟抑制剂，所述化合物如式III及IV的化合物所示：其中X可为C4‑8环烷基、C4‑8环烯基、C4‑9螺环烷基、C4‑9螺环烯基、C4‑8氧杂环烷基、C4‑8二氧杂环烷基、C6‑8氧杂环烯基、C6‑8二氧杂环烯基、C6‑9氧杂螺环烷基或C6‑9氧杂螺环烯基环。这些化合物适用于治疗HIV及AIDS。
【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术申请(专利技术名称：具有HIV成熟抑制活性的C-3环烯三萜类化合物；申请日：2013年02月13日；申请号：2013800196966(国际申请号：PCT/US2013/025897))的分案申请。对相关申请的交叉参考本非临时申请要求2013年2月6日提交的美国非临时申请系列号13/760,726以及2012年2月15日提交的美国临时申请系列号61/599,040的权益。
本专利技术涉及用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体而言，涉及用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物及其它结构相关的化合物，且涉及含有其的药物组合物，以及其制备方法。
技术介绍
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估计有4500-5000万人感染。HIV及AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。2005年，报道约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或)、去羟肌苷(didanosine)(或)、司他夫定(stavudine)(或、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或、恩曲他滨(emtricitabine)(或)、(含有-3TC加AZT)、(含有阿巴卡韦、拉米夫定及齐多夫定)、(含有阿巴卡韦及拉米夫定)、(含有及)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或、地拉韦啶(delavirdine)(或)及依法韦仑(efavirenz)(或)、及依曲韦林(etravirine)；及拟肽类蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、(洛匹那韦及利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)及替拉那韦(tipranavir)和cobicistat；及整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)及进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)及马拉维若(maraviroc)这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30％至50％患者无效。药物效能不足、不顺应、组织渗透受限制及某些细胞类型内的药物特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可说明敏感病毒未被完全抑制。此外，当存在亚适药物浓度时，HIV-1的高复制速率及快速周转与频繁引入的突变的组合导致出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要展现特殊抗性模式及有利药物动力学以及安全分布的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改善的HIV融合抑制剂及HIV进入复合受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实例。HIV附着抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的单一阶段防止HIV附着于人类CD4T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以尽力获得具有最大效用及效力的化合物作为抗病毒剂。具体地，US 7,354,924及US 2005/0209246阐述了HIV附着抑制剂。另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(Capsid，CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的断裂事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装及成熟、防止形成保护性外壳、或防止出现于人类细胞中。相反，产生无感染性病毒，从而阻止了随后的HIV感染周期。现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US 7,365,221揭示单酰化桦木醇(betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基(诸如3',3'-二甲基戊二酰基及3',3'-二甲基丁二酰基)使桦木酸(1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。美国专利5,679,828中也描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3位碳发生酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii,A.G.等人，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.“Vector”9:485-491(2001))。提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括US2005/0239748及US 2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532及WO2011/007230。已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457得到鉴定，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)。本文也参考Bristol-Myers Squibb于2011年6月2日提交的标题为“MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,706(US 2012-0142707)和2011年6月2日提交的标题为“C-28AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,722(US 2012-0142653)。也参考2012年1月27日提交的标题为“C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/359,680。此外，还参考2012年1月27日提交的标题为“C-17AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请USSN 13/359,727。本领域现在需要用作HIV成熟抑制剂的新颖本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：式III化合物及式IV化合物其中R1为异丙烯基或异丙基；J及E独立地为‑H或‑CH3，且当存在双键时，E不存在；X选自：C4‑8环烷基、C4‑8环烯基、C4‑9螺环烷基、C4‑9螺环烯基、C4‑8氧杂环烷基、C4‑8二氧杂环烷基、C6‑8氧杂环烯基、C6‑8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6‑9氧杂螺环烷基及C6‑9氧杂螺环烯基环，其中X经A取代，其中A为选自以下的至少一个成员：‑H、‑卤素、‑羟基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑Q、‑经烷基取代的C1‑6烷基‑Q、‑CN、‑CF2Q、‑NR8R9、‑COOR2及‑CONR2R2；X也可选自：其中Q选自：芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑OR2、‑COOR3、‑NR2R2、‑SO2R7、‑CONHSO2R3及‑CONHSO2NR2R2；R2为‑H、‑C1‑6烷基、‑经烷基取代的C1‑6烷基或‑经芳基取代的C1‑6烷基；Y选自：‑COOR2、‑C(O)NR2SO2R3、‑C(O)NHSO2NR2R2、‑NR2SO2R2、‑SO2NR2R2、‑C3‑6环烷基‑COOR2、‑C2‑6烯基‑COOR2、‑C2‑6炔基‑COOR2、‑C1‑6烷基‑COOR2、‑经烷基取代的C1‑6烷基、‑COOR2、‑CF2‑COOR2、‑NHC(O)(CH2)n‑COOR2、‑SO2NR2C(O)R2、‑四唑及‑CONHOH，其中n＝1‑6；W不存在，或为CH2或CO；R3为‑C1‑6烷基或‑经烷基取代的C1‑6烷基；R4选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C(OR3)2‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基、‑C1‑6烷基‑Q1、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q1、芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7、‑SO2NR2R2、条件是当W为CO时，R4或R5不可为COR6或COCOR6；其中Q1选自杂芳基、经取代的杂芳基、卤素、‑CF3、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、‑CONR10R11及‑SO2R7；R5选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经C1‑6烷基取代的烷基、‑C1‑6烷基‑NR8R9、‑COR10、‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7及‑SO2NR2R2；条件是，R4或R5中仅一个可选自‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7及‑SO2NR2R2；或若W不存在或为CH2，则R4及R5可与相邻N一起形成R6选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑经C1‑6烷基取代的烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C3‑6环烷基‑Q2、‑C1‑6烷基‑Q2、‑经C1‑6烷基取代的烷基‑Q2、‑C3‑6环烷基‑Q2、芳基‑Q2、‑NR13R14及‑OR15；其中Q2选自芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、‑SO2R7、‑CONHSO2R3及‑CONHSO2NR2R2；R7选自‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑CF3、芳基及杂芳基；R8及R9独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、‑C1‑6烷基‑Q2及‑COOR3，且R8及R9也可独立地选自：或R8及R9与相邻N一起形成选自以下的环：条件是，R8或R9中仅一个可为‑COOR3；R10及R11独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基及‑C3‑6环烷基，或R10及R11与相邻N一起形成环，诸如：R12选自：‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑OH、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑COR7、‑COONR22R23、‑SOR7及‑SONR24R25；R13及R14独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3、经取代的C1‑6烷基‑Q3及或R13及R14与相邻N一起形成选自以下的环：Q3选自杂芳基、经取代的杂芳基、‑NR20R21、‑CONR2R2、‑COOR2、‑OR2及‑SO2R3；R15选自：‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3及‑经取代的C1‑6烷基‑Q3；R16选自‑H、‑C1‑6烷基、‑NR2R2及‑COOR3；R17选自‑H、‑C1‑6烷基、‑COOR3及芳基；R18选自‑COOR2及‑C1‑6烷基‑COOR2；R19选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q4、‑COR3、‑COOR3，其中Q4选自‑NR2R2及‑OR2；R20及R21独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑...
【技术特征摘要】
2012.02.15 US 61/599,040;2013.02.06 US 13/760,7261.化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：式III化合物及式IV化合物其中R1为异丙烯基或异丙基；J及E独立地为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；X选自：C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C4-8二氧杂环烷基、C6-8氧杂环烯基、C6-8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6-9氧杂螺环烷基及C6-9氧杂螺环烯基环，其中X经A取代，其中A为选自以下的至少一个成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q、-经烷基取代的C1-6烷基-Q、-CN、-CF2Q、-NR8R9、-COOR2及-CONR2R2；X也可选自：其中Q选自：芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R2为-H、-C1-6烷基、-经烷基取代的C1-6烷基或-经芳基取代的C1-6烷基；Y选自：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-经烷基取代的C1-6烷基、-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n＝1-6；W不存在，或为CH2或CO；R3为-C1-6烷基或-经烷基取代的C1-6烷基；R4选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6环烷基、-经取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、条件是当W为CO时，R4或R5不可为COR6或COCOR6；其中Q1选自杂芳基、经取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7；R5选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2；条件是，R4或R5中仅一个可选自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2；或若W不存在或为CH2，则R4及R5可与相邻N一起形成R6选自：-H、-C1-6烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基、-经取代的C3-6环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-经C1-6烷基取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14及-OR15；其中Q2选自芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-SO2R7、-C...
【专利技术属性】
技术研发人员：J斯维多斯基，NA米恩维尔，A里古尔罗伦，SY希特，J陈，Y陈，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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