二盐酸组胺的合成制造技术

本发明专利技术涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本发明专利技术描述了通过组氨酸的非酶解脱羧反应并将该脱羧产物逐步转变成二盐酸盐形式，合成二盐酸组胺。本发明专利技术的二盐酸组胺最终产物被认为可用于制药，所述最终产物包含小于下列比例的成分：０．８％Ｌ－组氨酸ＨＣｌ一水合物、０．１％个别色谱杂质以及２％全部杂质。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
组胺是一类具有重要生物学活性的化合物，所述生物学活性由药理学受体传递。长期以来，人们一直认为组胺是一种主要具有负生物学效应的分子。但是，最近人们发现组胺具有新的用途，它是有效的药剂。例如，在存在单细胞的条件下，组胺已经与α-干扰素联合用于激活NK细胞。参见美国专利5,728,378。考虑到组胺治疗性能的全部优点，有必要得到大量药物级这种化合物。组胺是作为腐烂过程得到的结果而广泛地存在于自然界中，其衍生物组胺二盐酸盐可商业销售，用作测定中的标准，以及用作某些过敏症诊断药盒中的成分。这种组胺常源于天然来源，因而含有大量的杂质，不能适用于制药。在现有技术中也有合成二盐酸组胺的合成规程。利用组氨酸的脱羧反应，可以方便地合成二盐酸组胺。采用这种合成路线，组氨酸被脱去羧基，接着再处理成二盐酸盐形式的分子。例如，Hashimoto等人讨论了利用环己酮作为组氨酸脱羧反应的催化剂制备组胺的情况(Hashimoto，M.，et a1.，Chemistry Letters，893-896(1986))。Hashimoto等人的论文报道，利用2—环己烯—1—酮作为催化剂，从包含组氨酸和1％v/v 2—环己烯—1—酮在10份回流环己醇(26小时)中的反应物中分离二盐酸组胺，收率为95％。Hashimoto方法还指导使用甲苯并向所得脱羧溶液中吹入HCl，从而沉淀并收集最终的二盐酸组胺产物。重复Hashimoto的生产步骤而生成药用纯组胺的努力失败。为了进行所述步骤的操作，需要加入更多量催化剂，最终产物中存在大量的杂质，而且这些杂质难以除去。考虑到这些结果，人们发现Hashimoto方法不能适应于生产大量可药用组胺。将苯乙酮用作组胺脱羧反应的催化剂也已有报道。我们重复Akimasa等人的日本专利(日本专利No.05,255,204(1983))中描述的方法，使用0.26当量苯乙酮和10份二甘醇作为脱羧反应的溶剂。尽管Akimasa等人的方法在将组氨酸转变成组胺方面非常有效，但却不能一贯地得到药物级产物。与利用Hashimoto方法得到的最终产物一样，利用Akimasa方法制得的最终产物在进行HPLC分析时可以观察到杂质。尽管利用苯乙酮和二甘醇条件的方法看上去有希望，但是存在着与后处理有关的问题。组胺游离碱和二盐酸盐二者均易溶于水，所以很难利用任何提取技术从二甘醇溶剂中分离产物，这种分离通常通过水提取分离。另外，二盐酸组胺也易溶于二甘醇，因此通过过滤直接进行分离也是不可能的。我们也重复了Takano等人的反应条件，所述反应条件包括戊—3—酮(Heterocycles，61167(1977))。实验结果表明比上文描述的苯乙酮条件没有任何改进。特别是在考虑到新发现的组胺药物应用时，固定来源的药物级组胺是需要的。在对天然来源的组胺进行纯化的技术中使用的标准方法不能获得用于药物用途的足够高的等级。再者，在现有技术中使用的合成方法也不能得到足够高等级的组胺。由此有必要在该领域中改进生产药物级二盐酸组胺的方法。专利技术概要本专利技术涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本专利技术的一个实施方案是合成二盐酸组胺方法，该方法包括对含的L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下形成的；由含组胺的溶液生成含一盐酸组胺的溶液；以及由含一盐酸组胺的溶液生成含二盐酸组胺的溶液。该实施方案的一个方面进一步包括研磨含组胺的溶液，例如含组胺的溶液可由二氯甲烷溶液研磨。在该实施方案的另一方面，含一盐酸组胺的溶液可通过在异丙醇溶液中添加有效量的氢氯酸生成。例如，相对于组胺游离碱，氢氯酸的有效量为约0.1至0.9摩尔当量氢氯酸。在另一实施例中，相对于组胺游离碱，氢氯酸的有效量为约0.6摩尔当量酸。该实施方案的再一方面进一步包括从含二盐酸组胺的溶液中分离药物级二盐酸组胺的步骤。这里公开的本专利技术另一实施方案为合成药物级二盐酸组胺的方法，该方法包括对含L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下生成的；由含组胺的溶液形成含一盐酸组胺的溶液；由含一盐酸组胺的溶液形成含二盐酸组胺的溶液；以及从含二盐酸组胺的溶液中分离二盐酸组胺。在该实施方案的一个方面，二盐酸组胺包含等于或小于下列比例的成分0.8％L-组氨酸HCl一水合物，0.1％个别色谱杂质以及2％全部杂质。附图简述附图说明图1表示现有技术中的反应方法。图2表示实施例5和6中公开的本专利技术方法。专利技术祥述本专利技术涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本专利技术描述了通过组氨酸的非酶解脱羧反应并将该脱羧产物逐步转变成二盐酸盐形式，合成二盐酸组胺。本专利技术的二盐酸组胺最终产物被认为可用于制药，所述最终产物包含小于下列比例的成分0.8％L-组氨酸HCl一水合物、0.1％色谱杂质(定义如下)以及2％全部杂质。现有技术中公知的合成二盐酸组胺的方法不能获得用作药物化合物所需的足够纯度。图1表示现有技术的脱羧反应方法。本专利技术方法的步骤表示在图2中。现有技术中的方法被用于由L-组氨酸起始原料生成二盐酸组胺，试图得到药物级合成二盐酸组胺。起始原料与现有技术中的催化剂α-四氢萘酮和环己烷反应。反应完成后，冷却试样，向溶液中引入氢氯酸，将组胺游离碱转变成二盐酸盐形式。过滤、洗涤并干燥形成的沉淀。结果发现由现有技术生产的产物含有不能接受的大量杂质。由现有技术方法生产的粗产物的纯度为92-94％，其中一种主要杂质为3-5％，其余五到八种杂质≥0.1％。进行另外的纯化步骤或重结晶，并能够基本有效地去除大多数这些杂质。尽管如此，仍有两种不明杂质保持在0.1％以上的水平。这些杂质在二盐酸组胺产物之后洗脱，被称为色谱杂质或污染物。由此可见，根据这种方法制备的产物不能适应于药物用途。考虑到这些结果，需要设计一种新的用于合成所需纯度的二盐酸组胺的方法。这一新方法包括将L-组氨酸(α—氨基—4(或5)—咪唑丙酸(C6H9N3O2))脱羧，生成组胺。在脱羧反应之后，利用二氯甲烷研磨含组胺游离碱的溶液，沉淀出产物。然后过滤并洗涤产物。接着利用于异丙醇中的氢氯酸处理过滤得到的产物，沉淀出一盐酸组胺粗品。过滤并分离该产物。接着通过重结晶方法纯化粗盐，或者可以进行本专利技术的最终改性步骤。下一步，再利用氢氯酸/异丙醇溶液处理一盐酸盐，生成二盐酸组胺形式的分子。然后将最终形式的产物脱色并洗涤。这些公知为重结晶的步骤可以广泛地重复进行，生产药物纯度的二盐酸组胺。所有步骤在氮气气氛下进行。通过包括HPLC分析的许多分析方法分析最终产物的纯度。为了促进脱羧反应，本专利技术有意使用大量催化剂或自由基引发剂。适当的催化剂是这样的催化剂当前体化合物处于中性溶剂中并加热数小时得到纯度可接受的最终产物时，所述催化剂能够有效地促进组氨酸的脱羧反应。由于能够减少最终产物中的大量杂质，所以优选富电子的酮类化合物。例如适宜的一组催化剂包括过氧化苯甲酰、2，2′—偶氮二异丁腈(AIBN)、2—环己烯—1—酮、苯乙酮、4′—溴苯乙酮、苯甲酮、对—硝基苯乙酮、对—甲基苯乙酮、对—甲氧基苯乙酮、对—甲基苯乙酮/1—甲基—4—哌啶酮和对—甲基苯乙酮/AcOH。脱羧反应的条件促进了起始原料的脱羧作用，同时减少了不需要的污染物的形成。反应条件包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成二盐酸组胺的方法，该方法包括： 将含Ｌ－组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下形成的； 由含组胺的溶液形成含一盐酸组胺的溶液；以及 由含一盐酸组胺的溶液形成含二盐酸组胺的溶液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WL叶，C安特查克，JD麦戈尔里克，MJ罗斯，M罗纳，
申请(专利权)人：马克西姆药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]