一种咪唑衍生物，它是式Ⅰ的一种化合物 ＊＊＊ Ⅰ ｎ是０或１ Ｒ↓［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基 Ｒ↓［２］是氢或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成一双键 Ｒ↓［３］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成一双键 Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷氧基 Ｒ↓［５］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起与它们相连结的碳原子形成一羰基 Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］每一个是相同或不同的并且独立地是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］的链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的羟基烷基、硫羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基硫羟基、卤素、三氟甲基、硝基或选择性取代的氨基。 Ｘ是－ＣＨＲ↓［９］－（ＣＨＲ↓［１０］）↓［ｍ］－ ｍ是０或１ 而且Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］每一个是相同或不同的并且独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基； 或其药物可接受的酯或其盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代的4(5)-(1-茚满基和1-茚满基甲基和1-茚满基亚甲基)咪唑和4(5)-[1-(1，2，3，4-四氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基甲基和1，2，3，4-四氢萘基亚甲基)咪唑和它们的异构体，药物可接受的盐类和酯类。还涉及它们的制备、应用和含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物具有α2受体亲合性，它们的绝大多数是高选择性的α2激动剂。因此，它们用于治疗高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、对化学物质(如烟草和麻醉剂)的成瘾和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍以及作为镇静和止痛药、鼻减充血剂、和麻醉的辅助物。Gregory G.B.等在有机化学杂志(1990)，55，1479-1483中叙述了一种新的合成1-苯基烷基-1-(4-咪唑基)-1，2，3，4-四氢化萘衍生物的步骤，它们用作血管紧张II受体非肽拮抗剂。本专利技术的咪唑衍生物或者是式I的化合物 n是0或1R1是氢或C1-C4的烷基R2是氢或R2和R3一起形成一双键R3是氢或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一双键R4是氢、C1-C4的烷基、羟基或C1-C4的烷氧基R5是氢或C1-C4的烷基或R4和R5一起与它们相连结的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一个是相同或不同的并独立地是氢、C1-C4的烷基或C2-C4的链烯基、C3-C7的环烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基、硫羟基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羟基、卤素、三氟甲基、硝基或选择性取代的氨基。X是-CHR10-(CHR11)m-m是0或1而R9和R10每一个是相同或不同的并且独立地是氢或C1-C4的烷基；或者是其药物可接受的酯或盐。这里所使用的术语具有如下的意义卤素是如氯、溴或氟，优选它是氯或氟。C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和C2-C4的链烯基等基因可以是支链或直链基团。C3-C7的环烷基是一饱和的环烃基，优选具有3到5个碳原子。选择性取代的氨基是被C1-C4的烷基不取代或取代的氨基。当m＝n＝0时 R3优选是氢，R4优选是氢、羟基或C1-C4的烷氧基，例如乙氧基，R5优选是氢、或R4和R5与它们所连结的碳原子一起形成一羰基，R6优选是氢、C1-C4的烷基、例如甲基、乙基、叔丁基、羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R6可以是在4、5或6位上的C1-C4的烷基，例如4-甲基、4-叔丁基、5-甲基、6-甲基、6-乙基、6-叔丁基、6-异丁基、在5位或7位的羟基，或一在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基，例如5-，6-或7-甲氧基。更优选R6是氢，4-甲基，6-甲基或7-甲氧基。R7优选是氢，C1-C4的烷基，例如象甲基或叔丁基，羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如R7可能是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-甲基，7-甲基，6-叔丁基，7-羟基或7-甲氧基。更优选R7是氢。R8优选是氢，羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R8可以是6-羟基或7-羟基，-在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基。R9优选是氢或甲基。当n＝1和m＝0时R1优选是氢、甲基或乙基。R2、R3和R9优选是氢。R4和R5优选是氢或甲基。R6优选是氢、C1-C4的烷基、例如甲基或叔丁基，羟基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基或C1-C4的羟基烷基，例如羟甲基或卤素。例如，R6可以是在4或5位上的C1-C4的烷基，例如4-或5-甲基或4-或5-叔丁基，4-、5-、6-或7-羟基，-在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基如5-、6-或7-甲氧基或在5位上的C1-C4的羟基烷基，如5-羟甲基。R6可以是在5或6位上的卤素，例如5-或6-氟或5-或6-溴。更优选R6是4-、5-或6-羟基。R7优选是氢、C1-C4的烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基或卤素。例如，R7可以是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-或7-甲基或5-或6-叔丁基，5-或6-羟基，或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基，在6位上的C1-C4的羟基烷基，例如6-羟甲基或在5位上的卤素，例如5-溴。更优选R7是氢、6-叔丁基、6-羟基或6-羟甲基。R8优选是氢、C1-C4的烷基、羟基、C1-C4的烷氧基或卤素，例如在7位上的C1-C4的烷基，例如7-甲基或7-叔丁基，6-或7-羟基或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基或7位上的卤素如7-溴。特别优选R6是在茚满环的4或6位上的羟基而R7和R8是氢或者R6是在茚满环的5位上的羟基而R7是在茚满环6位上的羟基或C1-C4的烷基或C1-C4的羟基烷基，例如6-叔丁基或6-羟甲基而R8是氢。当n＝m＝1时 R1、R2、R3、R5、R9和R10优选是氢。R4优选是氢或C1-C4的烷基，例如象甲基。R6优选在5、6或7位上。R6优选是氢、羟基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基，或卤素。例如，R6可以是5-、6-或7-甲氧基，6-或7-羟基或在6位上的卤素，例如6-溴。R7优选在7位上。R7优选是氢或C1-C4的烷基，例如象7-叔丁基或7-羟基。R8优选在8位上。R8优选是氢或卤素如8-溴。当n＝0和m＝1时R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10优选是氢。R6优选是氢或卤素，例如氯。R6可以是在5位上的卤素，例如象5-氯。本专利技术在其范围内包含所有可能的异构体和立体异构体，尤其是Z和E(顺式和反式异构体)和对映体。式I的化合物与有机和无机酸生成酸加成盐类。典型的酸加成盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐。而且，其中一个或更多个R4到R8是一羟基的化合物形成酯类以及与碱金属和碱土金属的盐类。典型的酯包括较低级的烷基酯类，例如甲、乙和丙基酯。本专利技术的化合物可使用如下方法制备(必须注意在下面的分子式中，当咪唑基是被保护的，保护基R’(苄基或三苯甲基)可连结到咪唑环的两个氮原子的任一个上。因此，使用1-苄基-5-咪唑甲醛作为起始原料导致1，5取代衍生物，而当用三苯甲基时，取代主要是1，4)。4(5)-(1-茚满基)咪唑和相应的4(5)-咪唑的合成方法a可通过一酸催化的分别为式II和II’的保护的或未保护的4(5)-(1-羟基-3-苯基丙基或1-羟基-4-苯基丁基)咪唑的环化来制备其中n＝0和m＝0或1的式1的化合物。因此，4(5)-(1-茚满基)咪唑可通过式II化合物的环化制备 其中R3到R9如上所定义并且R’是一保护基，在一酸的存在下形成式III的化合物。 其中取代基如上所定义，去掉保护基R’生成式Ia的化合物 相应的4(5)-咪唑可通过II’化合物的环化制备 其中R3到R10如上面式I所定义并且R’是一保护基，在一酸的存在下生成式III’的化合物 其中取代基如上所定义，去掉保护基R’生成式Ia’的化合物 其中取代基如上所定义。保护基R’可以是例如苄基或三苯甲基。当R’是三苯甲基时，可使用一种酸将其去掉，而当它是苄基时，可通过催化氢化去掉。环化反应中所用的酸可以是例如多聚磷酸(PPA)或甲磺酸。起始原料(分别是式II和II’的化合物)可使用不同的方法合成。它们之一是通过使一咪唑基烷基酮与一适当取代的苯甲醛在本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：阿托·卡加莱恩，帕沃·胡塔拉，朱哈马蒂·萨吾拉，西格福里德·沃斯特，迈尔·埃洛兰塔，迈里特·希利拉，雷默·塞克斯伦德，威克特·考克科罗夫特，阿加·卡加莱恩，
申请(专利权)人：欧里恩公司，
类型：发明
国别省市：
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