组胺在治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开了获得有益而稳定水平的循环组胺的方法，其用于增强细胞毒效应细胞细胞毒性的方法中。在这些方法中，可获得有益水平的循环组胺，同时使用了一种药物，其增强自然杀伤细胞细胞毒性的能力可为组胺所增强。或者，在接受化疗或抗病毒治疗的受试者体内得到稳定而有益水平的循环组胺。本发明专利技术也可用于联合运用了组胺、可增强细胞毒效应细胞细胞毒性的药物和化疗药物的治疗中。同时也公开了组胺和可诱导内源性组胺释放的物质的优化释放。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术与肿瘤和感染性疾病的治疗方法有关，在这些方法中联合运用了组胺和其它药物。该其它药物可以是一种能与组胺协同刺激自然杀伤细胞(NK)和细胞毒T淋巴细胞(CTLs)的细胞毒活性的药物。或者是一种化疗药物、抗病毒药物或抗生素类药物。本专利技术也包括将组胺，可与组胺协同增强NK细胞和CTLs的细胞毒性的药物以及化疗药物联合运用的方法。本专利技术基于一个令人吃惊的观察结果尽管以前曾有报道认为组胺在体内的半衰期很短，但仍可能获得稳定而有益的循环血组胺并在最后一次给予组胺后将该有益水平维持几小时或几天。此观察结果推动了运用组胺获得有益水平的循环血组胺与其它药物治疗联合起来的治疗方法。本专利技术还与组胺给药方法的改善有关。以下是一个有关导致本专利技术的发现结果的简短综述，它能使我们了解本专利技术的背景。A、与免疫反应产生有关的细胞类型近年来，抗肿瘤和抗病毒策略的焦点集中在如何利用宿主免疫系统作为肿瘤或抗病毒治疗的工具。免疫系统在进化过程中形成了复杂的机制，用以识别和破坏进入宿主机体的外来细胞或微生物。利用机体的免疫机制，获得对恶性肿瘤和病毒性疾病的有效治疗，这是一种非常有吸引力的途径。有许多效应细胞参与完成免疫反应，其中每种细胞都有自己的特点和作用。一种叫做B细胞的效应细胞，它可以针对宿主遇到的外来抗原产生抗体。通过与补体系统联合，抗体可指导破坏携带有目的抗原的细胞和微生物。另一种效应细胞是T细胞。它可被分成不同的亚类，每个亚类在免疫反应中发挥不同的作用。辅助性T细胞可分泌细胞因子促其它细胞的增殖，而这些细胞的增殖对于达到一次有效的免疫反应是必要的。抑制性T细胞则下调免疫反应。第三类T细胞是细胞毒T细胞，它能直接溶解表面带有外来抗原的目的细胞。还有一类效应细胞是自然杀伤细胞(NK细胞)。它是一类淋巴细胞，具有自动识别和破坏多种恶性肿瘤细胞的能力。基于利用宿主的免疫系统作为一种抗御恶性肿瘤和病毒的武器，NK细胞的这种特性使得它有希望用于抗肿瘤和和抗病毒治疗中。B、参与介导免疫反应的细胞因子上面所列举的不同种效应细胞，其相互间作用受多种化学因子活性的调节，这些化学因子可根据需要使免疫反应增强或减弱。这种化学调节剂可以由效应细胞自身产生，并影响同种或不同种免疫细胞的活性。细胞因子是一类免疫反应的化学调节剂，它可刺激免疫系统内细胞成分的增殖反应。白细胞介素-2(IL-2)是一种由T细胞合成的细胞因子，它的发现与它在针对抗原反应时T细胞的增殖中所发挥的作用有关。(Smith,K.A.Science 240:1169(1988))。众所周知IL-2的分泌对于细胞毒效应T细胞发育成熟是必需的，而该细胞可在宿主对病毒的防御反应中发挥重要作用。有研究已经证实了IL-2具有抗肿瘤效果，这使得它成为一种令人们感兴趣的有望用于恶性肿瘤治疗的药物。(见例Lotze,M.T.et al,《白介素2)》，编辑K.A.Smith,Academic Press,Inc.,San Diego,CA,p237(1988)；Rosenberg,S.,Ann.Surgery 208:12l(1988))。事实上，IL-2已经被用于治疗患有恶性黑色素瘤、肾细胞癌和急性髓细胞性白血病的受试者。(Rosenberg,S.A.et al.,N.Eng.J.Med.316:889-897(1978)；Bukowski,R.M.et al.,J.Clin.Oncol.7:477-485(1989)；Foa,R et al.,Br.J.Haematol.77:491-496(1990))。IL-2的抗肿瘤效应可能是通过NK细胞实现的。例如，IL-2在体外能迅速而有效地提高被分离的人NK细胞的细胞毒性。(Dempsey,R.A.,etal.,J.Immunol.129:2504(1982)；Phillips,J.H.,et al.J.Exp.Med.170:29l(1989))。因此，经过IL-2处理的NK细胞的细胞毒活性高于在对照细胞中观察到的细胞毒性的基础水平。此外，去除了NK细胞的动物其IL-2的抗肿瘤效应也消失了。(Mule,J.J.et al,J.Immunol.Invest.139:285(1987)；Lotze,M.T.et al.,上文)。另外关于NK细胞作用的证据来自一项观察结果NK细胞是唯一在其细胞表面表达IL-2受体的静止人外周血淋巴细胞。(Caliguri,M.A.et al.,J.Clin.Invst.91:123-132(1993))。另一种有望成为抗肿瘤和抗病毒药物的细胞因子是干扰素-α。干扰素-α(IFN-α)已经被用于白血病、黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。当有IFN-α存在时，分离的NK细胞表现出细胞毒性增强。因此，与IL-2类似，IFN-α的作用也是增强NK细胞所介导的细胞毒性。(Trinchieri,G.Adv.Immunol.47:187-376(1989))。C、在体内组胺和组胺激动剂治疗的结果组胺是一种生物胺，即一种具有生物学活性的氨基酸，在去除羧基后其活性受药物受体的调节。它在速发型超敏反应中的作用已得到公认。(Plaut,M.and Lichtenstein,L.M.1982组胺和免疫反应见组胺受体的药理学，Ganellin,C。R.and M.E.Parsons编，John Wright＆Sons,Bristol pp.392-435.)在检查是组胺还是组胺拮抗剂可被用于肿瘤治疗时得到了相互矛盾的结果。一些报告提示组胺单独使用可抑制患恶性肿瘤的宿主体内肿瘤的生长。(Burtin,Cancer Lett.12:195(1981))。另一方面，有报道提出组胺可加速啮齿类动物的肿瘤生长。(Nordlund,J.J.et al.,J.Invest.Dermatol 81:28(1983))。在对组胺受体拮抗剂作用的评价中也出现了类似的矛盾结果。一些研究报道了组胺受体拮抗剂可抑制啮齿类动物和人类的肿瘤进展。(Osband,M.E.et al,Lancet 1(8221):636(1981))。另一些研究则报道这样的处理促进肿瘤的生长，甚至可以诱导肿瘤。(Barna,B.P.et al.,Oncology40:43(1983))。D、组胺和IL-2的协同效应尽管当组胺单独使用时产生了一些相互矛盾的结果，近期的报道则清楚地揭示了组胺和细胞因子在增强NK细胞和CTLs的细胞毒性中起协同作用。因此，对于基于利用宿主免疫系统攻击恶性肿瘤的抗肿瘤策略来说，联合使用组胺和细胞因子的治疗方法代表着一种令人感兴趣的途径。同样，本专利技术也包括使用任何熟知的抗病毒药物进行的抗病毒治疗。应用组胺类似物的研究提示组胺的协同效应是通过单核细胞表面的H2受体而产生的。例如，H2受体激动剂dimaprit能够增强NK细胞介导的细胞毒性，而结构相似但缺乏生物活性的物质则不能产生该效应。此外，H2受体拮抗剂可阻断组胺和dimaprit的这种作用，提示H2受体存在于组胺反应的传导中。(Hellstrand,K.et al.,J.Immunol.137:656(1986))。当与细胞因子联合时，组胺的协同效应不是因为组胺对NK细胞和CTLs的细胞毒性产生了直接正性作用，而本文档来自技高网...

【技术保护点】
组胺或诱导组胺的化合物在制备在患者体内产生升高的，稳定循环组胺水平的药物中的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K赫尔斯特兰，S赫尔莫德松，
申请(专利权)人：马克西姆药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]