具有抗凝血活性的N-(咪唑基丁基)苯磺酰胺衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ’↓［１］彼此独立地表示氢原子或卤原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基， Ｒ↓［２］表示哌啶－１－基，所述哌啶－１－基在４位被一个或多个选自羟基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷硫基、腈、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、２－氟乙氧基、２，２，２－三氟乙氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、－ＣＯＯＲ’和－ＣＯＮＲ’Ｒ″基团（Ｒ’是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，Ｒ″是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）的基团选择性取代，或被＝ＣＹＺ基团［Ｙ和Ｚ彼此独立地选自氢原子、卤原子和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（选择性地被一个或多个卤原子取代）、氰基和－ＣＯＯＲ’基团，Ｒ’如上所定义］或＊＊＊基团（ｒ＝１－３）或＝ＮＯＣＨ↓［３］基团取代；或者，Ｒ↓［２］表示螺［（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基－１，４’－哌啶］－１－基；或在４位被直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（选择性地被一个或多个卤原子取代）或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基选择性取代的１，２，３，６－四氢吡啶－１－基；或在４位被三氟甲基或＝ＣＦ↓［２］基团选择性取代的六氢－１Ｈ－吖庚因－１－基；或七氢吖辛因－１－基；或八氢－１Ｈ－偶氮宁－１－基；或＊＊＊基团（Ａ－Ｂ是－ＣＯＮＲ″基团，ｍ＝１－２，ｐ＝１－２）；或＊＊＊基团（Ｑ是碳或氮原子，Ｄ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］基团，ｒ＝１－３）； Ｒ↓［３］表示直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；或－ＣＯＲ↓［５］基团，其中Ｒ↓［５］是直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［２］Ｈ↓［４］Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＦ↓［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ（ｎ＝１－４）；或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］基团；或－ＣＯＮＨＲ↓［６］基团；或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］基团，其中Ｒ↓［６］是直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↓［４］表示氢原子或卤原子； Ａ表示被一个或多个选自卤原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］、－…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基作为取代基的，具有优良的抗菌活性，良好的体内药物代谢动力学性质和高安全性的吡啶并苯并噁嗪衍生物，以及含有该化合物的药物，抗菌剂和抗菌用制剂。
技术介绍
自从诺氟沙星发现以来，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性，体内药物代谢动力学性质被改善，作为对几乎全身感染症有效的化学治疗剂，很多化合物被用于临床。近年来，对喹诺酮类抗菌药低敏感性细菌不断增加，这已成为临床上的问题。例如，对β-内酰胺类抗菌剂非敏感性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的例子，对喹诺酮类合成抗菌药以外的药剂有耐受性的细菌，对于喹诺酮类合成抗菌剂也呈低敏感性的例子正在增加。因此，期望开发在临床上有效性更高的药剂。一方面，发现喹诺酮合成抗菌药有与非甾体抗炎剂同时服用时会诱发痉挛的副作用，光毒性等的副作用，因此需要开发具有更高安全性的喹诺酮类抗菌剂。与专利技术有关的，记载了含有3-氯杂双环[3.1.0]己胺衍生的具有取代基的喹诺酮羧酸衍生物的文献有，例如，特开昭64-56673和特开平7-48367。在这些文献中，尽管记载了下式表示的化合物，但这些公报中只记载了具有喹诺酮骨架的化合物，没有记载后述的，本专利技术涉及的具有吡啶并苯并噁嗪骨架的化合物。 对本专利技术化合物进行的药理学研究证实了它们的抗血栓形成活性及其作为治疗活性物质的优越性。1．测定对凝血酶的抑制常数(Ki)将下列物质加入96孔微滴定板的各孔中25μl待测试化合物的溶液(研究了7种浓度)、50μl显色底物(使用了两种浓度，S2238ChromogenixTM)在pH7.5的Tris缓冲溶液(50mM Tris,100mMNaCl和0.1％BSA)中的溶液和25μl300U/ml的凝血酶溶液。用平板读数器于405nm检测释放的4-硝基苯胺。通过Dixon方法测定Ki。本专利技术化合物是凝血酶的抑制剂，其Ki在0.001-100μM之间。2．人凝血酶引起的体外大鼠血浆凝固将体重150-200g的雄性CD大鼠用待测试化合物或载体通过静脉内、口服或皮下途径处理。然后用NembutalTM(60mg/kg；0.1ml/kg)麻醉动物，从后眼眶静脉窦抽取血液加到3.8％柠檬酸三钠上(1体积/9体积血液)，以3600g室温离心15分钟制备血浆。然后将200μl血浆与200μl人凝血酶溶液一起于37℃保温，人凝血酶的最终浓度为0.75NIH单位/ml，记录凝血时间。抗凝剂的效果以使凝血时间增加100％的剂量表示。本专利技术的化合物在0.01-5mg/kg静脉内给药剂量下可以抑制大鼠血浆的凝固。它们还可以通过口服和皮下给药途径产生作用。本专利技术的化合物可用于涉及血栓形成的所有临床适应症或可能发生血栓形成并发症的疾病。为此，开将本专利技术化合物与适宜的赋形剂一起制成适于口服、胃肠外或静脉内给药的任何形式，例如片剂、糖衣丸、胶囊，包括硬明胶胶囊、用于口服或注射给药的混悬液或溶液剂等。所有这些剂型所含的剂量可以通过单次或多次给药每天向每位患者施用1-1000mg化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式(Ⅰ)化合物其中R1和R’1彼此独立地表示氢原子或卤原子或(C1-C4)烷基，R2表示哌啶-1-基，所述哌啶-1-基在4位被一个或多个选自羟基、直链或支链的(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、腈、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、(C3-C6)环烷基、-COOR’和-CONR’R″基团(R’是(C1-C4)烷基，R″是氢原子或(C1-C4)烷基)的基团选择性取代，或被=CYZ基团[Y和Z彼此独立地选自氢原子、卤原子和(C1-C4)烷基(选择性地被一个或多个卤原子取代)、氰基和-COOR’基团，R’如上所定义]或基团(r=1-3)或=NOCH3基团取代；或者，R2表示螺[(C3-C6)环烷基-1,4’-哌啶]-1-基；或在4位被直链或支链的(C1-C4)烷基(选择性地被一个或多个卤原子取代)或(C3-C6)环烷基选择性取代的1,2,3,6-四氢吡啶-1-基；或在4位被三氟甲基或=CF2基团选择性取代的六氢-1H-吖庚因-1-基；或七氢吖辛因-1-基；或八氢-1H-偶氮宁-1-基；或基团(A-B是-CONR″基团，m=1-2,p=1-2)；或基团(Q是碳或氮原子，D是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基团，r=1-3)；R3表示直链或支链的(C1-C5)烷基；或-COR5基团，其中R5是直链或支链的(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3、-(CH2)nOH(n=1-4)；或-SO2R6基团；或-CONHR6基团；或-SO2N(R6)2基团，其中R6是直链或支链的(C1-C4)烷基；R4表示氢原子或卤原子；A表示被一个或多个选自卤原子、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11、硝基、-NR10R11、NHCOR14和-NH(CH2)qOR10的取代基选择性取代的苯基，其中R10和R11各自独立地是氢原子或直链或支链的(C1-C4)烷基，q是0-6；或者，A表示选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和噻唑基的杂环，所述基团可以按照上述方式被取代；或环(C5-C8)烷基，外消旋体或对映体或对映体混合物的形式，呈游离酸或碱或可药用加成盐的形式。2．权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R’1彼此独立地表示氢原子或卤原子或(C1-C4)烷基，R2表示哌啶-1-基，所述哌啶-1-基在4位被一个或多个选自直链或支链的(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、腈、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基和(C3-C6)环烷基的基团选择性取代，或被=CYZ基团(Y和Z彼此独立地选自氢原子、卤原子和(C1-C4)烷基)或=NOCH3基团取代；或者，R2表示螺[(C3-C6)环烷基-1,4’-哌啶]-1-基；或在4位被直链或支链的(C1-C4)烷基(选择性地被一个或多个卤原子取代)选择性取代的1,2,3,6四氢吡啶-1-基；或在4位被=CF2基团选择性取代的六氢-1H-吖庚因-1-基；或八氢-1H-偶氮宁-1-基；或基团(A-B是-CONR″基团，m=1-2,p=1-2)；或基团(Q是碳或氮原子，D是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基团，r=1-3)；R3表示直链或支链的(C1-C5)烷基；或-COR5基团，其中R5是直链或支链的(C1-C4)烷基、-CH2O(...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·阿尔滕布尔格，G·拉萨勒，V·马丁，D·加尔蒂尔，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：