4-取代苯并吡喃衍生物的制备方法技术

４－取代苯并吡喃衍生物的制备方法，该方法包括，以１－氟－２－氟甲基－３－丁炔－２－基４－三氟甲基苯基醚作为初始原料，制备Ｎ－（２－氰乙基）－５－氟－４－氟甲基－４－（４－三氟甲基苯氧基）－２－戊炔酰胺，然后使该戊炔酰胺衍生物环化，合成２，２－二（氟甲基）－Ｎ－（２－氰乙基）－６－三氟甲基－２Ｈ－１－苯并吡喃－４－甲酰胺；以及其它方法。本发明专利技术的方法与现有方法相比，步骤少，安全性高，而且产物容易精制。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为药物、农药、化妆品有用的4-取代苯并吡喃衍生物的新的制备方法，以及其合成中间体及其制备方法。根据特开平7-188210，在钯催化剂存在的条件下，使通式(XVIII)(通式(XVIII)表示的化学式记载在本说明书最后的化学式一览表中。下面，本说明书中提到的所有化学式都记载在本说明书最后的化学式一览表中)表示的化合物与一氧化碳和胺反应，得到通式(XXVI)表示的酰胺体。另外，作为合成苯并吡喃类的一般方法，已知使通式(D)表示的化合物进行热环化反应，得到通式(E)表示化合物的方法(例如，Australian Journal Chemistry，1971年，24卷，2347-2354页)。而且，已知4-溴苯并吡喃衍生物(XVIII)可以由通式(XII)表示的化合物经过6步制备得到(特开平5-294954公报)。根据特开平5-294954，在吡咯烷等碱存在的条件下，使通式(XII)(式中，Z5、Z6相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级卤代烷基、卤素原子、低级卤代烷氧基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基羰基、可以被取代的低级烷基磺酰基、芳基磺酰基，或连在一起表示＝N-O-N＝)表示的苯乙酮衍生物与通式(XIII)(式中，Z7、Z8相同或不同，表示氢原子、低级烷基、取代低级烷基，或连在一起表示形成聚亚甲基或杂环的取代基)表示的丙酮衍生物缩合，得到通式(XIV)(式中，Z5、Z6、Z7、Z8表示与上述相同的取代基)表示的苯并吡喃衍生物。该苯并吡喃衍生物(XIV)用硼氢化钠等适当还原剂还原，得到通式(XV)(式中，Z5、Z6、Z7、Z8表示与上述相同的取代基)表示的苯并吡喃衍生物。该苯并吡喃衍生物(XV)用对甲苯磺酸等适当脱水剂脱水，得到通式(XVI)(式中，Z5、Z6、Z7、Z8表示与上述相同的取代基)表示的苯并吡喃衍生物。该苯并吡喃衍生物(XVI)用适当的溴化剂，例如溴进行溴化，得到通式(XVII)(式中，Z5、Z6、Z7、Z8表示与上述相同的取代基)表示的3，4-二溴苯并吡喃衍生物。该3，4-二溴苯并吡喃衍生物(XVII)用适当的碱，例如氢氧化钠处理，得到通式(XVIII)(式中，Z5、Z6、Z7、Z8表示与上述相同的取代基)表示的4-溴苯并吡喃衍生物。另一方面，对于通式(XXVII)，成为其中间体的苯并吡喃衍生物(XVI)的制备方法也有其它报道(TetrahedronLetters，1993，34，1815-1818；第20次反应与合成的进步专题论文集，静冈(1994))。根据Tetrahedron Letters，1993，34，1815-1818，在碘化亚铜和四(三苯基膦)钯存在的条件下，使化合物(IIf)和三甲基甲硅烷基乙炔进行交联偶合反应，再将得到的三甲基甲硅烷基乙炔化合物在甲醇中用碳酸钾处理，得到下式(XIX)表示的化合物。用正丁基锂使该化合物和六氟丙酮进行反应，得到式(XX)表示的化合物。氢气气流下，用钯-硫酸钡催化剂还原该化合物，得到式(XXI)表示的化合物。用氢化钠使该化合物反应，得到式(XXII)表示的苯并吡喃衍生物。根据第20次反应与合成的进步专题论文集，静冈(1994)，在氢化钠存在的条件下，使4-氟硝基苯与通式(XXIII)(Z9表示甲基或氟甲基)表示的乙炔反应，得到通式(XXIV)(Z9表示与上述相同的取代基)表示的化合物。将该化合物在二氯苯中加热，得到通式(XXV)(Z9表示与上述相同的取代基)表示的苯并吡喃衍生物。作为本专利技术制备方法中重要合成中间体之一的苯基炔丙基醚类的制备方法，已知Synthetic Communications，19，1255-1259(1989)、美国专利5463059等。根据Synthetic Communications，19，1255(1989)，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在的条件下，使通式(H)表示的酚类与通式(J)表示的取代炔丙醇类在苯中缩合，能够得到通式(K)表示的化合物。另外，根据美国专利5463059，在有机碱和催化剂量铜盐存在的条件下，使通式(L)表示的化合物和通式(M)(L表示卤素原子、三氟乙酰氧基、烷氧基羰氧基等离去基团)表示的取代炔丙醇类在乙腈中反应，能够得到通式(N)表示的化合物。另外，作为本领域其它现有技术，已知经由4-溴苯并吡喃衍生物(XVIII)合成4-取代苯并吡喃衍生物的方法(特开平7-17965号公报、特开平7-188210号公报、Tetrahedron Letters，1995，36，87-90)。根据特开平7-17965号公报、特开平7-188210号公报，在钯催化剂存在的条件下，使通式(P)(式中，Za、Zb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级卤代烷基、卤素原子、低级卤代烷氧基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、酯基、低级烷基磺酰基、低级芳基磺酰基，或者连在一起表示＝N-O-N＝；Zc、Zd相同或不同，表示氢原子、低级烷基、取代低级烷基，或者连在一起表示形成聚亚甲基或杂环的取代基)与一氧化碳和胺反应，得到通式(Q)表示的酰胺体。但是，由于向4位引入溴基的苯并吡喃的合成反应步骤多、处理繁杂，特别是由于中间体苯并吡喃衍生物(XIV)为不稳定的化合物，其合成时产生大量的分解副产物，因此其后处理非常繁杂。另外，由于是不稳定化合物，在Z7、Z8上具有全氟烷基等对酸、碱敏感的官能团的衍生物因没有适当的保护基，存在不能实施的问题等，其合成非常困难。另一方面，为了得到化合物(XXIV)，由于对位必须存在硝基，所以还存在缺乏实用性的缺点。另外，特开平5-294954号公报中记载的4-卤代苯并吡喃类的合成方法由于合成路径长，在收率方面不能令人满意。因而需要寻求一种步骤少且适用范围广的合成路径。利用SyntheticCommunications，19，1255-1259(1989)中叙述的光延法使酚与醇发生缩合的反应，在用于本专利技术化合物时收率非常差。另外，美国专利5463059中，没有二卤代甲基取代炔丙醇与酚发生缩合反应的例子，而且存在使用高价的三氟醋酸酐、1，8-二氮杂双环(5.4.0)-7-十一碳烯等问题。基于这些情况，需要一种步骤少、经济，而且容易后处理和精制的4-取代苯并吡喃衍生物的制备方法。本专利技术者经过悉心研究，结果发现了步骤少、安全、收率高、也容易处理及精制的4-取代苯并吡喃衍生物的非常有用的制备方法。1、通式(G-VI)表示的4-取代苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于，采用下述包括多个步骤的(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中任意一种方法，即(1)(1-1)→(1-2)→(1-3)→(1-4)→(1-5)(2)(2-1)→(2-2)→(2-3)→(2-4)→(2-5)→(1-5)(3)(3-1)→(3-2)(4)(4-1)→(4-2)(5)(a-1)→(a-2)→(b-1)→(b-2)→(1-5)和(6)(a-1)→(a-2)→(d-1)→(d-2)→(d-3)通式(G-VI)〔式中，R1、R2相同或不同，表示氢原子、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的低级烷氧基、可以有取代基的低级烷氧基羰基、可以有取代基的低级烷基磺酰基、可以有取代基的芳基磺酰基、卤素原子、硝基、氰基、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｇ－Ⅵ）表示的４－取代苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于，采用下述包括多个步骤的（１）、（２）、（３）、（４）、（５）和（６）中任意一种方法，即（１）：（１－１）→（１－２）→（１－３）→（１－４）→（１－５）（２）：（２－ １）→（２－２）→（２－３）→（２－４）→（２－５）→（１－５）（３）：（３－１）→（３－２）（４）：（４－１）→（４－２）（５）：（ａ－１）→（ａ－２）→（ｂ－１）→（ｂ－２）→（１－５）和（６）：（ａ－１）→（ａ－２）→ （ｄ－１）→（ｄ－２）→（ｄ－３）＊＊＊ （Ｇ－Ⅵ）［式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的低级烷氧基、可以有取代基的低级烷氧基羰基、可以有取代基的低级烷基磺酰基、可以有取代基的芳 基磺酰基、卤素原子、硝基、氰基、ＮＹ↓［ａ］Ｙ↓［ｂ］（式中，Ｙ↓［ａ］、Ｙ↓［ｂ］可以相同或不同，分别表示氢原子、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的低级烷氧基羰基、酰基、可以有取代基的低级烷基磺酰基、可以有取代基的芳基磺酰基，或者也可以和与它们结合的氮原子连在一起形成３～８元环），或者连在一起表示＝Ｎ－Ｏ－Ｎ＝，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子、可以有取代基的低级烷基，或者和与它们结合的碳原子连在一起表示形成聚亚甲基或杂环的取代基，但不同时为氢原子，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］相同或不同，表示氢原子、可以有取代基的低级烷基］，（１－１）是使通式（Ⅱ）表示的化合物与通式（Ⅲ）表示的烯烃反应，得到通式（Ⅳ）所示化合物的步骤，＊＊＊ （Ⅱ）（式中，Ｘ、Ｙ相同或不同，表示卤素原子、可以被取代的低 级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等离去基团；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］与上述相同）＊＊＊ （Ⅲ）（式中，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］与上述相同）＊＊＊ （Ⅳ）（式中，Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］与上述相同）（１－ ２）是使所得通式（Ⅳ）所示化合物与卤化剂反应，得到通式（Ⅴ）所示化合物的步骤，＊＊＊ （Ⅴ）（式中，Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］与上述相同，Ｈａｌ表示卤素原子）（１－３）是使所得通式（Ⅴ）所示化合物与碱反应 ，得到通式（Ⅵ）所示化合物的步骤，＊＊＊ （Ⅵ）（式中，Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｈａｌ与上述相同）...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木幸夫，石泽武宣，VA科尔伯尼科夫，渡边正志，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]