化合物在制备用于提高癌症治疗疗效的药物中的用途制造技术

通过使用一种结合半乳凝素并与其相互作用的治疗材料，来提高诸如外科手术、化疗和放疗的癌症常规治疗的功效。该治疗材料可以增加细胞凋亡，从而提高溶瘤剂的疗效。该治疗材料也可以抑制血管发生，从而调节肿瘤生长和／或转移。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的来讲涉及用于治疗癌症的方法和材料。更准确地讲，本专利技术涉及用于提高癌症治疗疗效的方法和材料。
技术介绍
癌症的常规治疗涉及单独或联合使用化疗药、放射疗法和外科手术。医学技术已开发出基于前述疗法的许多治疗。本专利技术涉及可以用来提高前述治疗疗效的特殊材料。半乳凝素(Galectin)包含一个由植物细胞和动物细胞表达的并且结合β-半乳糖苷糖的蛋白家族。这些蛋白可存在于细胞表面、细胞质中和胞外液中。其分子量范围一般为29-34Kd；它们对含β-半乳糖苷的物质有亲和力，并且已经发现其在许多生物过程中起重要的作用，所述生物过程包括细胞迁移、细胞间附着、血管发生、细胞融合和其它细胞间相互作用以及基于免疫的反应和细胞凋亡。因此，半乳凝素的作用与癌症和其它增生性疾病非常强地联系在一起。尽管有许多表现出上述活性的半乳凝素，但是在涉及癌症的细胞过程方面，强烈地牵涉半乳凝素-3和半乳凝素-1。半乳凝素-3是一种分子量约30,000的糖结合蛋白。它由以下两种不同的结构基序组成一个包含其特征为胶原蛋白的Gly-X-Y串联重复的氨基端部分，以及一个含有一个糖结合部位的羧基端部分。半乳凝素-3存在于几乎所有的肿瘤中并且对于含有β-半乳糖苷的糖缀合物有结合亲和性。相信半乳凝素-3在介导细胞间相互作用中起作用，从而促进转移。已发现具有高水平表达半乳凝素-3的细胞是更易于转移的，且该细胞对由化疗或放疗诱导的细胞凋亡的抗性更强。在文献中也报道了半乳凝素-3在促进血管发生方面起作用。半乳凝素-1是一种高度保守的14-15kD同二聚体，且是半乳凝素中最丰富的一种。它与已发现对细胞相互作用产生强烈调节作用的层粘连蛋白结合，所述细胞相互作用例如粘附、增殖、迁移和分化。在这方面，已发现半乳凝素-1强烈地影响不同细胞中的这些过程。相信半乳凝素-1和许多细胞生长因子以及白细胞介素的分泌相牵连。已发现半乳凝素-1在许多癌细胞中以极高的水平表达，且半乳凝素-1和转移强烈地相牵连。与本专利技术一致，已发现某些治疗材料能与半乳凝素结合，从而使它们这些蛋白失去和其它糖类材料和/或细胞相互作用的活性。特别是，已经发现用本专利技术的治疗材料来处理具有半乳凝素的细胞，则可以抑制这些细胞与其它细胞和/或生物分子的相互作用，从而抑制血管发生并提高细胞凋亡诱导疗法例如化疗或放疗的功效。此外，这些材料可以抑制细胞间相互作用，从而通过抑制转移而提高外科手术治疗的疗效；所述转移常常被外科手术引起的细胞移动启动。正如将在下文详细解释的，本专利技术的材料通常由天然或合成的聚合物和寡聚体组成。其毒性极低且与迄今所用的癌症治疗协同相互作用，结果是提高癌症治疗的疗效。通过使用本专利技术，可减少潜在毒性疗法例如化疗和放疗的剂量。同样，通过使用本专利技术来提高外科手术治疗的疗效。例如，由于本专利技术的方法用来抑制手术后的转移过程，因此使用本专利技术则使外科医生能在没有被那使转移事件突然发生的可能性限制的情况下，完成更具攻击性的外科手术治疗。在下文将讨论本专利技术的这些优点和其它优点。专利技术概述本文公开了一种提高患者癌症的治疗性治疗之功效的方法。所提高的治疗可以包括化疗、放疗、外科手术及其组合。本专利技术的方法包括给予患者治疗有效量的一种与半乳凝素结合的化合物。这种化合物可以在其它治疗之前、之后或同时给予。本专利技术的一类优选治疗材料包括一种具有连接在其上的侧链的聚合物主链。所述侧链被半乳糖单位或阿拉伯糖单位封端。这种材料可以是合成的、天然的或半合成的。在一个特定的实施方案中，该治疗化合物包括一种用鼠李糖残基间隔的基本上脱甲氧基化多聚半乳糖醛酸主链。一般而言，本专利技术的所述材料的分子量超过300道尔顿。一组特定的材料的分子量范围为300-2,000道尔顿。在本专利技术的所述材料基于诸如果胶的复合糖的那些情况下，一组优选的材料的分子量范围为1-50千道尔顿。根据待治疗癌症的具体类型和辅助疗法，可以通过口服、注射、经皮或局部应用，给予本专利技术的治疗材料。专利技术详述本专利技术认识到，通过使用与半乳凝素相互作用的治疗材料，可以提高诸如化疗、外科手术和放疗的癌症常规治疗的疗效。虽然已知半乳凝素在体外结合半乳糖和其它这样的简单糖，但是这些简单糖在在调节体内半乳凝素介导的细胞过程方面并不是治疗上有效的。虽然不希望受推测的束缚，但是本专利技术人就此推定，这类比较小的糖分子不能可持续地阻断、激活或抑制半乳凝素蛋白的其它部分，或者不能以其它方式与半乳凝素蛋白的其它部分相互作用。因此，用于实施本专利技术的优选材料一般包括含结合糖位点的活性半乳凝素但具有其分子量略高于简单糖的分子。这样的分子的优选最小分子量至少为300道尔顿，最通常最小分子量范围为300-2,000道尔顿。某些尤其优选的材料具有更高的分子量范围。一类优选的治疗材料包含具有连接在其上的一种或多种糖例如半乳糖或阿拉伯糖的寡聚体或聚合物种类。所述寡聚体或聚合物主链可以是合成的或有机的。该类型的材料公开于美国专利号(EX SN 09/750,726)，所述专利的公开内容通过引用结合到本文中。这类材料的优选分子量范围为300-50,000道尔顿，且一种特别的材料包含一种连接在其上的、半乳糖封端的侧链的纤维素主链。应该考虑到，在高分子量糖的分子量测定中存在一些固有的误差，并且所测量出的分子量多少会取决于测量分子量所用的方法。本文所给出的分子量基于粘度测量法，而这样的技术是本领域已知的。属于该大类的一组材料包含具有连接在其上的鼠李糖残基的基本上脱甲氧基化多聚半乳糖醛酸主链。据认为在该类型的材料中，连接在所述主链上的末端半乳糖或阿拉伯糖单位与半乳凝素蛋白结合。所述分子的其余大量基团增强所述化合物在调节免疫系统应答中的作用；如上文所讨论的，虽然不希望受推测的束缚，但是本专利技术人相信，所述分子的其余大量基团与所述半乳凝素蛋白的其余部分相互作用和/或延长所述糖部分与其结合。该大类的材料由下面的式I、式II和式III进行描述，人们应该知道可以制备该大类化合物的其它变异体并且可以按照本专利技术的原理使用所述变异体。-[α-D-GalpA-(1→4)-α-D-GalpA]n-↑Xn-1(I)↑α-L-Arap-[α-D-GalpA-(1→4)-α-D-GalpA]n-↑Xn-1↑β-D-Galp其中n≥1。β-D-Galp↓Xn-1(II)↓-[α-L-Rhap-(1→4)-α-D-GalpA-(1→2)]n-其中n≥1。α-L-Arap↓Xn-1(III)↓-[α-L-Rhap-(1→4)-α-D-GalpA-(1→2)]n-其中n≥1。果胶是一种具有由多聚半乳糖醛酸主链与多个连接在其上的分支侧链组成的高度分支结构的复合糖。所述分支产生特征为“光滑”和“毛状”的区域。已经发现，果胶可以通过各种化学、酶促或物理处理而改性，使所述分子断裂成具有线性化程度更高、带有分支程度降低的连接鼠李糖残基侧链的基本上脱甲氧基化多聚半乳糖醛酸主链的较小部分。该材料在本领域称为改性果胶并且已证实了其在治疗癌症中的功效。尽管没有和外科手术、化疗或放疗一起使用这种类型的半乳凝素阻断剂材料。美国专利5,895,784描述了改性果胶材料、其制备技术及用所述材料治疗各种癌症，所述专利的公开内容通过引用结合到本文中。描述了所述′784专利中通过基于pH之改性方法制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于提高患者癌症的治疗性治疗之功效的方法，所述治疗性治疗选自化疗、放疗、外科手术和它们的组合治疗，所述方法包括下述步骤：给予所述患者治疗有效量的一种与半乳凝素结合的化合物；且给予所述患者所述治疗性治疗。

【技术特征摘要】
US 2001-6-21 60/299,991;US 2002-6-20 10/176,2351.一种用于提高患者癌症的治疗性治疗之功效的方法，所述治疗性治疗选自化疗、放疗、外科手术和它们的组合治疗，所述方法包括下述步骤给予所述患者治疗有效量的一种与半乳凝素结合的化合物；且给予所述患者所述治疗性治疗。2.权利要求1的方法，其中所述半乳凝素存在于所述患者组织的细胞表面。3.权利要求1的方法，其中所述化合物与半乳凝素-1或半乳凝素-3结合。4.权利要求1的方法，其中所述化合物包含一种具有连接在其上的侧链的聚合物主链，所述侧链被一个半乳糖单位或阿拉伯糖单位封端。5.权利要求1的方法，其中所述化合物包含一种被鼠李糖残基间隔的基本上脱甲氧基化多聚半乳糖醛酸。6.权利要求1的方法，其中所述化合物包含一种糖。7.权利要求6的方法，其中所述糖类包含一种分支糖。8.权利要求1的方法，其中所述化合物包含改性果胶。9.权利要求8的方法，其中所述改性果胶包含一种pH改性果胶。10.权利要求9的方法，其中所述改性果胶包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：张岩，V萨塞克，
申请(专利权)人：前景治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]