抑制细胞毒性蛋白构象异构体制造技术

本发明专利技术披露了预防淀粉状蛋白相关疾病的方法，包括采用公开的多环化合物相关的筛选和方法学防止初原纤维形成。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多环化合物和使用一种或多种多环化合物，优选具有三至五个环的取代的或未取代的多并苯化合物治疗和预防多种以淀粉状蛋白为基础的疾病状态的方法。在一个特殊的方面，专利技术涉及破坏糊精从可溶形式向不溶形式转变的方法。在另一个方面，专利技术涉及抑制淀粉状蛋白前-或初原纤维和原纤维的聚集，以及抑制淀粉状蛋白β-原纤维和β-片层形成所产生的转变诱导毒性的方法。本专利技术提供了破坏II型糖尿病病人胰岛淀粉状蛋白，以及鉴定和评价用于预防或治疗淀粉状蛋白相关疾病的多环化合物的方法。
技术介绍
如所有具有优先权的申请一样，在此提到的所有文章都整体合并为参考文献。1854年，Rudolph Virchow提出并推广了术语淀粉状蛋白，以表示肉眼可见的具有阳性碘染色反应的组织异常。随后的偏振光光镜研究证明了淀粉样沉积物所固有的双折射性，这种特性在用刚果红染料染色后大大增加。1959年，淀粉样变性组织超薄切片的电镜观察发现了原纤维的存在，其长度不确定，宽度恒定为80至100。采用Congophilia和原纤维形态学标准，在动物中已经鉴定了20或更多种生物学上不同形式的淀粉状蛋白；每种形式都特别地与一种独特的临床综合征有关。原纤维，宽度也是80至100，已经采用差示沉淀或溶解法从组织匀浆中分离。X-线衍射分析表明原纤维排列成β折叠构造，多肽骨架的方向与原纤维轴垂直(交叉β结构)。淀粉样变性是一组病理学状态，其中正常的可溶性蛋白聚合形成不溶的淀粉样原纤维和淀粉样沉积物。有超过15种蛋白形成通常与多种临床状况有关的淀粉样原纤维。淀粉样变性通常可分为全身性淀粉样变性和局部淀粉样变性。全身淀粉样变性(和括号中已经被认为引起该变性的蛋白)包括AL淀粉样变性(AL淀粉状蛋白)、淀粉样A淀粉样变性(淀粉样A蛋白)和家族性甲状腺运载蛋白淀粉样变性(甲状腺运载蛋白)。局部淀粉样变性(和括号中已经被认为引起该变性的蛋白)包括Alzheimer病(淀粉样β-肽)、朊病毒病(绵羊疯痒病朊病毒蛋白)和II型糖尿病(人胰岛淀粉状蛋白)。淀粉状蛋白或淀粉样蛋白是指一组各不相同的细胞外蛋白，它们形成具有某种形态学、结构和化学特性的淀粉样沉积物。各种淀粉样沉积物与某些染料具有相似的亲合力，在偏振光下具有特征性的外观。尽管它们在氨基酸序列上不同，但在淀粉样沉积物中发现的淀粉状蛋白由含有平行排列的原纤维交叉束的聚集物组成，其中原纤维中的蛋白组织成β-折叠片结构。淀粉样沉积物中许多淀粉状蛋白富含β-折叠片结构的事实是刚果红染色后淀粉样原纤维双折射性极大增加的原因(Glenner等人，J.Histochem.Cytochem 221141-1158(1974)；Glenner和Page，Int.Rev.Exp.Pathol.151-92(1976)；Glenner，N.Engl.J.Med.3021283-1292(Pt.1)和133-1343(Pt.2)(1980))。淀粉状蛋白原纤维，不论形成它们的是何种淀粉状蛋白，已被认为对多种类型细胞有细胞毒效应，包括原代培养的海马神经元(Yankner等人，Science250279-282(1990))、胰岛B细胞(Lorenzo等人，Nature 368756-760(1994))和无性细胞系(Behl等人，Biochem Biophys.Res.Commun.186944-952(1992)；O′Brien等人，Am.J.Pathol.147609-616(1995))。的确，仅有原纤维形式中的淀粉状蛋白显示有细胞毒性(Pike等人，Brain Res.563311-314(1991)；Lorenzo和Yankner，Proc.Natl.Acad.Sci.9112243-12247(1994))。曾假设原纤维的细胞毒效应是由共同的机制介导的(Lorenzo和Yankner id.(1994)；Schubert等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA921989-1993(1995))。淀粉样肽从可溶性单体向不溶性纤维沉淀物的自发转变可成为与Alzheimer病有关的神经变性的原因。在胰腺中纤维状人胰岛淀粉状蛋白的淀粉样沉积物在II型糖尿病中是主导性因素。糖尿病可定义为慢性代谢性紊乱，其特征是血糖升高(高血糖症)，与胰岛素的分泌或功能缺陷有关，伴随着慢性血管并发症，是最终引起疾病和死亡的主要原因(Zimmet等人，Nature，414782-787(2001))。糖尿病有两种主要形式，I型和II型。I型糖尿病是一种自体免疫性疾病，由胰腺β细胞的进行性破坏所引起的，其次是异常的细胞免疫所引起的。这种疾病的特征是绝对需要胰岛素治疗才能生存，和在疾病的急性期中胰岛的淋巴细胞浸润。另一方面，II型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是存在胰岛β细胞功能的进行性衰竭，形成细胞毒性胰岛淀粉状蛋白(可溶或不溶形式)，和胰岛素抵抗。这些变化引起了血糖调节的进行性衰竭，血糖升高(高血糖症)，最终可引起并发症，包括糖尿病性眼，肾脏和神经病变，和动脉疾病和其他疾病，这些疾病可导致心脏病发作，中风和坏疽。尽管现在对这些原发性疾病没有一致认可的分子基础，外周胰岛素抵抗可能是启动疾病进展的原发病因。在II型糖尿病的早期，外周胰岛素抵抗可能会被增加的胰岛素量和胰岛β细胞的增生所代偿，仅导致轻微的症状(Bell & Polonsky，Nature，414788-791(2001))。但增加的胰岛素量也可增加胰岛淀粉状蛋白形成的可能性和随后其在胰岛β细胞邻近的细胞外沉积(MacArthur等人，Diabetologia，421219-1227(1999)；Hoppener等人，N.Engl.J. Med.，343411-419(2000)；Jaikaran & Clark，Biochi.m Biophys.Acia，1537179-203(2001))。在II型糖尿病中胰岛淀粉状蛋白的出现在一个世纪以前就已经发现了。最初，在1869年，Paul Langerhans是第一个描述内分泌胰腺以及束细胞如何在腺泡细胞中悬浮和与其不连接的。1893年Laguesse将这些神秘的细胞命名为胰岛或朗格罕岛。1889年Oskar Minkowski在其切除胰腺的狗中获得的发现，将胰腺和糖尿病联系在一起。Bliss，M.，“胰岛素的发现”C.J.Pathol.19873-82(1943)。但在1901年，在Johns Hopkins大学，Eugene Opie提供了一种缺失的联系，即显示在朗格罕岛中糖尿病与透明退行性变之间的病理学联系。他描述了一种透明染色物质，现在称为胰岛淀粉状蛋白，并注意到它和糖尿病之间的联系。Opie，E.L，“糖尿病与胰腺病变的关系朗格罕岛的透明退行性变，”J,Exp.Med.5527-40(1901)。这种透明物质的含淀粉特征是由Ahronheim在1943年所确定的，并由Ehrlick和Ratner在1961年通过碱性刚果红染色证实。Ahronheim，J-H.，“糖尿病中胰岛透明物质的特征”，Am.J.Pathol.19873-82(1943)；Ehrlich J.C.，Ratner I.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制细胞毒性蛋白构象异构体的方法，包括给予有效剂量的三－元环多并苯、取代的三－元环多并苯、四－元环多并苯、五－元环多并苯、融合的四环化合物或融合环和联苯化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GJS库珀，KM卢麦斯，JF艾特肯，
申请(专利权)人：普罗特米克斯公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]