蛋白质病的治疗制造技术

本公开提供了与溶酶体活化相关的技术。本公开提供了用于提高溶酶体酶的水平和/或活性的若干策略，并进一步证明了此类策略在某些蛋白质病的治疗和/或预防中令人惊讶的适用性。其中，本发明专利技术提供了通过溶酶体活化对除溶酶体贮积病以外的蛋白质病进行治疗和/或预防的方法和组合物。特别地，本公开提供了用于对神经退行性蛋白质病、特别是与α-突触核蛋白积聚相关的神经退行性蛋白质病进行治疗和/或预防的方法和组合物。本公开具体提供了用于治疗和/或预防帕金森氏病的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开提供了与溶酶体活化相关的技术。本公开提供了用于提高溶酶体酶的水平和/或活性的若干策略，并进一步证明了此类策略在某些蛋白质病的治疗和/或预防中令人惊讶的适用性。其中，本专利技术提供了通过溶酶体活化对除溶酶体贮积病以外的蛋白质病进行治疗和/或预防的方法和组合物。特别地，本公开提供了用于对神经退行性蛋白质病、特别是与α-突触核蛋白积聚相关的神经退行性蛋白质病进行治疗和/或预防的方法和组合物。本公开具体提供了用于治疗和/或预防帕金森氏病的方法和组合物。【专利说明】蛋白质病的治疗相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求美国临时申请号61/499,930 (2011年6月22日提交)的优先权，将其内容整体引入本文作为参考。
技术介绍
蛋白质病(proteinopathies)是与蛋白质的生成、折叠、聚集、代谢或降解异常相关的疾病(diseases)、障碍(disorders)和/或病症(conditions)。通常,蛋白质病与一种或多种特定蛋白质积聚成聚集体(aggregates)相关,和/或蛋白质病的特征在于一种或多种特定蛋白质积聚成聚集体。在各种不同类型的疾病、障碍和/或病症中观察到蛋白质聚集体，所述疾病、障碍和/或病症包括认知功能减退、增生性疾病、炎性疾病、心血管疾病、免疫性疾病、眼部疾病(ocular diseases)、线粒体疾病、神经退行性疾病以及溶酶体贮积病(lysosomal storage diseases)。
技术实现思路
本专利技术包括以下发现:溶酶体酶的活化(通过提高水平和/或提高活性)可为某些蛋白质病提供有效的治疗、甚至预防。例如，本专利技术提供了对溶酶体活性及其对蛋白质聚集的作用的新颖见解，并论证了与溶酶体功能相关的生化途径在各种环境(contexts)下对蛋白质聚集水平进行调节，所述环境具体包括各种细胞培养物(包括神经元培养物和非神经元培养物)、哺乳动物有机体(如小鼠)以及人的脑。本专利技术具体涵盖的观点是，在一些情况下，增加溶酶体酶的运输(trafficking)可为某些蛋白质病提供有效的治疗(和/或预防)。本专利技术提供的具体的、令人惊讶的发现是，在一些实施方式中，提高溶酶体酶的水平和/或活性可以为除了溶酶体贮积病之外`的蛋白质病提供有效的治疗；并且在一些实施方式中，可以为除了溶酶体贮积病之外的蛋白质病提供有效的预防。本专利技术特别教导了提高溶酶体酶的水平和/或活性可以为某些神经退行性疾病、障碍和/或病症提供有效的治疗；并且在一些实施方式中，可以为某些神经退行性疾病、障碍和/或病症提供有效的预防。在一些具体的实施方式中，本专利技术证明了，提高溶酶体酶的水平和/或活性可以为帕金森氏病提供有效的治疗；并且在一些实施方式中，可以为帕金森氏病提供有效的预防。本专利技术涵盖的特殊的发现是，提高溶酶体酶葡糖脑苷脂酶(GCase)的水平和/或活性，可为某些蛋白质病提供有效的治疗、甚至预防。本专利技术涵盖的特殊的发现是，提高溶酶体降解能力可以为某些蛋白质病提供有效的治疗、甚至预防。本专利技术提供的具体的发现是，在脑细胞中活化GCase活性降低了这些细胞中α -突触核蛋白(a -synuclein)的水平。根据本专利技术，以将降低葡糖神经酰胺(GlcCer)底物水平的水平活化GCase，可将已经形成的聚集体(例如，α -突触核蛋白质聚集体)耗竭或逆转，并且还可以阻止其由细胞至细胞的传播能力。本专利技术还特别提供了多种用于降低葡糖神经酰胺水平的途径，所述途径包括，例如通过抑制葡糖神经酰胺合酶的活性，提高葡糖脑苷脂酶(GCase)多肽的水平和/或活性、和/或降低GCase底物水平。在一些实施方式中，通过小分子提高GCase多肽的水平和/或活性。在一些实施方式中，所述小分子直接结合至GCase多肽。在一些实施方式中，所述小分子结合至除GCase多肽催化位点或活性位点以外的位点。在一些实施方式中，GCase多肽为野生型。在一些实施方式中，GCase多肽为突变型。本专利技术提供的具体的发现是,神经节苷脂(gangliosides)影响α-突触核蛋白质聚集体的稳定和增强。根据本专利技术，以将降低鞘脂底物水平的水平活化鞘脂代谢酶(如，β-氨基己糖苷酶或半乳糖苷酶亚型1)，可将已经形成的聚集体(例如，α-突触核蛋白质聚集体)耗竭或逆转，并且还可以阻止其由细胞至细胞的传播能力。 在一些具体的实施方式中，saposin多肽在蛋白质病的治疗中是有效的。本专利技术进一步涵盖的发现是，至少在一些实施方式中，在蛋白质病中蛋白质聚集体积聚(accumulation)的存在和/或程度可能受到Ca2+信号传递通路活性的影响。在一些具体的实施方式中，蛋白质聚集体积聚的存在和/或程度可能受到Ca2+通道介导信号的影响。因此，在一些实施方式中，利用阻断Ca2+通道的试剂，本专利技术提供了用于治疗功能获得性(gain of function)蛋白质病疾病、障碍和/或病症的方法和试剂；在一些实施方式中，此类试剂影响一种或多种溶酶体酶的蛋白质折叠，从而影响这些酶在溶酶体中的水平和/或活性。本专利技术进一步涵盖的证明是，至少在一些实施方式中，聚集体积聚的存在或程度可能受到氧化应激的影响，和/或可能不受到至少一种特定的溶酶体酶(如GCase)的水平和/或活性的影响。因此，在一些实施方式中，利用影响氧化应激的试剂，本专利技术提供了用于治疗溶酶体贮积病的方法和试剂，作为影响一种或多种溶酶体酶(例如，在溶酶体中)水平和/或活性的试剂的替代或补充。本专利技术更进一步涵盖的证明是，至少在一些实施方式中，在蛋白质病中蛋白质聚集体积聚的存在和/或程度可能受到蛋白质运输通路活性的影响。在一些具体的实施方式中，蛋白质聚集体积聚的存在和/或程度受到一种或多种溶酶体酶的运输的影响。因此，在一些实施方式中，利用影响蛋白质运输的试剂，本专利技术提供了用于治疗溶酶体贮积病的方法和试剂；在一些实施方式中，此类试剂影响一种或多种溶酶体酶的蛋白质运输，从而影响这些酶在溶酶体中的水平和/或活性。本专利技术提供的具体的发现是，通过增强Rab功能和/或活化GCase，改善溶酶体酶由内质网到高尔基体,然后最终到达内体(endosome)-溶酶体系统的运输，改善溶酶体功能，致使增强了溶酶体的蛋白水解作用。在一些实施方式中，通过增强酸性水解酶(通常位于溶酶体中、并在酸性PH下具有最佳酶活性的酶，例如，核酸酶、蛋白酶、糖苷酶、脂肪酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶以及所有溶酶体酶)的蛋白水解活性，增强溶酶体的蛋白水解作用。在一些实施方式中，通过增加溶酶体囊泡的绝对数量，增强溶酶体的蛋白水解作用。在一些实施方式中，通过增加每个溶酶体腔室中酸性水解酶的量,增强溶酶体的蛋白水解作用。在一些实施方式中，通过增加细胞存储物质的胞吐作用，增强溶酶体的蛋白水解作用。本专利技术特别教导的是，增加溶酶体酶的运输可以为某些神经退行性疾病、障碍和/或病症提供有效的治疗；并且在一些实施方式中，可以为某些神经退行性疾病、障碍和/或病症提供有效的预防。在一些【具体实施方式】中，Rabla多肽在溶酶体贮积病以及其它类型蛋白质病的治疗中是有效的。在一些【具体实施方式】中，抗氧化剂在溶酶体贮积病以及其它类型蛋白质病的治疗中是有效的。【专利附图】【附图说明】附图仅用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：德米特里·克莱恩斯，约瑟夫·R·马祖里，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：
国别省市：