药物剂型及相关的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及新的药物剂型、剂量配制剂，及这些剂型和剂量配制剂的给药途径，所述剂型和剂量配制剂包含一种或多种铜螯合剂，例如一种或多种三乙基四胺活性剂，其包括三乙基四胺类似物、三乙基四胺盐三乙基四胺的前体药物及三乙基四胺衍生物，用于治疗与铜起作用相关的疾病、紊乱或症状。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗试剂的剂量和剂型以及它们在治疗、逆转或改善哺乳动物的疾病和/或病症的方法中的应用(这里称为“治疗”)。用本专利技术描述的剂量和剂型进行治疗的哺乳动物包括患有或有可能患有微血管和/或大血管损伤的人，例如心血管组织的损伤，特别是指患有或可能患有所不希望的铜水平的发展的包括人的哺乳动物，其包括会引起或导致包括但不限于血管损伤的组织损伤的铜水平的发展。所述治疗包括但不限于进行治疗以全部或部分地改善和/或逆转由疾病、紊乱或如下症状引起的损伤，该状态的特征是由铜引起或介导的组织和/或脉管系统的损伤，和/或由铜引起或介导的正常组织的干细胞响应。本专利技术通过给药活性的铜螯合物质如，一种或多种三乙基四胺(trientine)、三乙基四胺的盐、三乙基四胺的前体药物及所述前药的盐、三乙基四胺的类似物及所述类似物的盐和前体药物，和/或活性的三乙基四胺的代谢物及该代谢物的盐及前体药物，包括但不限于N-乙酰三乙基四胺及其盐和前体药物，尤其可应用于例如糖尿病相关或非糖尿病相关的心力衰竭、大血管疾病或损伤、微血管疾病或损伤，和/或中毒(例如，高血压)组织和/或器官的疾病或损伤(包括以心力衰竭、心肌病、心肌梗塞和相关动脉和器官的疾病为特征的疾病)。
技术介绍
以下的叙述包括用于理解本专利技术的各种信息。并不认为这里所述的任何信息属于本专利技术的说明书和权利要求书的现有技术或相关内容，也不认为特别引用参考的任何出版物或文献能够作为评价本专利技术说明书和权利要求书的专利性的文献。糖尿病是一种慢性的症状，其特征是表现为禁食高糖并可发展成广泛的早发性动脉粥样硬化。糖尿病患者的发病率和死亡率都因心血管疾病的发生而上升，特别是冠状动脉疾病。糖尿病患者的血管并发症可以分为影响视网膜、肾脏和神经的微血管症，和主要影响冠状血管、脑血管和外周动脉循环的大血管症。糖尿病的慢性高血糖症与各种器官的长期损伤、机能障碍和衰竭有关， 特别是眼、肾、神经、心脏、和血管，糖尿病的长期并发症包括具有眼盲危险的视网膜病变；可导致肾衰的肾病；能引起足部溃疡、截肢及炭化关节症状的周围神经病变；以及引起胃肠系统、泌尿系统、和心血管系统症状的自主神经性病变及性功能障碍。认为因慢性高血糖而导致组织损伤的机理包括组织蛋白和其它大分子的糖基化作用和来自葡萄糖的多元醇物质的过量产生。糖尿病患者具有上升的动脉粥样硬化性心血管、外周血管和脑血管疾病的发病率。高血压、脂蛋白代谢异常、及牙周疾病也在糖尿病人群中发现。高血糖诱导了血管组织的许多改变，很可能促进动脉粥样硬化的加速。目前，除了蛋白和脂质的非酶性糖基化作用，还存在其它两个主要的机制，其包括了大多数在糖尿病动物和人类中观察到的病理改变，即氧化应激和蛋白激酶C(PKC)的激活。这些机理间并不独立，例如，高血糖诱导的氧化应激性促进AGEs和PKC激活作用的形成，并且1型和2型糖尿病都是独立诱导冠心病(CAD)、中风和外周动脉疾病的危险因素。参见Schwartz C.J.，等人的“Pathogenesis of theatherosclerotic lesion.Implications for diabetes mellitus，”，Diabetes Care151156-1167(1992)；Stamler J.，等人的“Diabetes，other risk factors，and12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple RiskFactor Intervention Trial.”，Diabetes Care 16434-444(1993)。动脉粥样硬化解释了实际上有80％的北美糖尿病患者的死亡，相当于全部北美一般人群死亡的三分之一，并且超过75％的糖尿病并发症的住院人群是因为心血管疾病。参见美国糖尿病协会，“Consensus statementrole ofcardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovasculardisease in diabetes，”，Diabetes Care 1672-78(1993)。在一般美国人群中心脏病患者死亡率的下降归因于心血管发病因素的减少和心脏病治疗的改善。然而，糖尿病患者中并没有体现出在非糖尿病人群中观察到的随年龄变化的心脏病死亡率的下降，并且出现了患糖尿病的妇女中死亡率增加的情况。参见Gu K，等人的“Diabetes and decline in heart disease mortality in U.S.adults，”，JAMA2811291-1297(1999)。还有报导说糖尿病患者较之年龄和性别相配的非糖尿病对照人群有更为广泛的冠状动脉和脑血管的动脉粥样硬化。参见Robertson W.B.，& Strong J.P.，“Atherosclerosis in persons withhypertension and diabetesmellitus，”，Lab Invest 18538-551(1968)。另外，有报导说糖尿病患者有许多涉及冠状血管病变和更多弥漫分布性动脉粥样硬化损伤。参见WallerB.F.，等人的“Status of the coronary arteries atnecropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years.Analysis of 229diabetic patients with and without clinical evidence of coronary heartdisease and comparison to 183 control subjects，”，Am JMed 69498-506(1980)。通过大量将糖尿病患者与相应的对照组的比较研究，还报导有经历了治疗急性心肌梗死的心脏导管插入术、血管成形术或冠状动脉旁路术的患有CAD的糖尿病患者显著地患有更为严重的近端和末端的CAD。参见Granger C.B.，等人的“Outcome of patients with diabetesmellitus and acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents.The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction(TAMI)StudyGroup，”，JAm Coll Cardiol 21920-925(1993)；Stein B.，等人的“Influence of diabetes mellitus on early and late outcome afterpercutaneous transluminal coronary angioplasty，”，Circulation 91979-989(1995)；Barzilay J.I.，等人的“Coronary artery disease and coronary arterybypass本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或改善受试者组织损伤的处理方法，其中所述受试者不患有威尔逊氏病，该方法包括非胃肠道途径给予所述受试者治疗有效量的铜螯合剂，其范围大约在５ｍｇ－１１００ｍｇ。

【技术特征摘要】
NZ 2002-8-20 520895;NZ 2002-8-20 520896;NZ 2002-8-1.一种用于预防或改善受试者组织损伤的处理方法，其中所述受试者不患有威尔逊氏病，该方法包括非胃肠道途径给予所述受试者治疗有效量的铜螯合剂，其范围大约在5mg-1100mg。2.如权利要求1的方法，其中所述铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理选自糖尿病性心脏病、糖尿病性急性冠状动脉综合征、糖尿病性高血压心肌病、与葡萄糖耐量降低有关的急性冠状动脉综合征、与禁食葡萄糖损伤有关的急性冠状动脉综合征、与葡萄糖耐量降低有关的高血压性心肌病、与禁食葡萄糖损伤有关的高血压性心肌病、与葡萄糖耐量降低有关的缺血性心肌病或与禁食葡萄糖损伤有关的缺血性心肌病的疾病、症状或紊乱。3.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理选自心肌梗塞、与冠心病冠状动脉硬化有关的缺血性心肌病、心肌病、心肌炎、特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精中毒性心肌病、药物引起的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病、与葡萄糖代谢无关的急性冠状动脉综合征、与葡萄糖代谢无关的高血压性心肌病、或与葡萄糖代谢无关的缺血性心肌病的疾病、症状或紊乱。4.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理选自以下的一种或多种疾病、症状或紊乱，包括主动脉疾病、颈动脉疾病的树状血管疾病，包括脑血管、冠状血管、肾脏血管、视网膜血管、髂血管、股骨血管、腘部血管、神经滋养血管、小动脉树和毛细血管床的动脉疾病，包括主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉或腘动脉的主要血管的动脉粥样硬化性疾病。5.如权利要求1的方法，其中所述铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理选自心脏结构损伤的疾病、症状或紊乱。6.如权利要求5的方法，其中所述心脏结构损伤是选自萎缩、心肌细胞丧失、细胞外间隙扩张或细胞外基质的沉积增加。7.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理选自冠状动脉结构损伤的疾病、症状或紊乱。8.如权利要求7的方法，其中所述冠状动脉结构损伤选自中层结构或内膜层的损伤。9.如权利要求1的方法，其中所述铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理包括一种或多种主要血管的动脉粥样硬化的斑块破裂损伤的疾病、症状或紊乱。10.如权利要求9的方法，其中所述主要血管选自主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉或腘动脉。11.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理包括心脏收缩机能障碍、心脏舒张期机能障碍、收缩紊乱、反冲特征紊乱或喷射期功能紊乱的疾病、症状或紊乱。12.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是经非胃肠道途径给予所述受试者，以处理包括微血管疾病的疾病、症状或紊乱。13.如权利要求12的方法，其中所述的微血管疾病包括一种或多种选自视网膜小动脉、血管小球小动脉、神经滋养血管、心肌小动脉和相关的眼部肾部，心脏，中枢神经系统或外周神经系统的毛细血管床的血管的疾病。14.权利要求1的方法，其中所述铜螯合剂是以单次剂量或分次剂量给予的。15.如权利要求1的方法，其中所述的大约5mg-大约1100mg的所述铜螯合剂是以每日单次剂量或分次剂量给予的。16.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是三乙基四胺。17.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是三乙基四胺的盐。18.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是三乙基四胺的衍生物。19.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是三乙基四胺的类似物。20.如权利要求1的方法，其中所述的铜螯合剂是三乙基四胺的前体药物。21.如权利要求1-20任一项的方法，其中所述给药是通过选自经皮给药、局部应用、栓剂给药、粘膜给药、吸入给药、喷入给药、经颊给药、舌下给药或经眼给药的途径给予的。22.如权利要求1-20任一项的方法，其中所述给药是注射给药。23.权利要求22的方法，其中所述注射是指皮下注射、肌内注射、埋植给药或静脉注射。24.如权利要求23的方法，其中所述静脉注射是弹丸注射或静脉滴注。25.如权利要求1-20任一项的方法，其中所述给药是通过输注装置完成的。26.如权利要求25的方法，其中所述输注装置是被动输注或活性植入输注装置。27.一种输送剂量单元或剂量配制剂，包括治疗有效量的铜螯合剂和药学可接受的输送载体，所述的给药剂量单元能够为受试者输送超过10％w/w的所述铜螯合剂。28.如权利要求27的单元，其中剂量单元是口服给予的，且所述超过10％w/w的给药量为口服后从肠转移至体循环中的量。29.如权利要求28的剂量单元，其中铜螯合剂是三乙基四胺活性剂。30.如权利要求29的剂量单元，其中铜...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJS库珀，JR贝克，NRA比利，
申请(专利权)人：普罗特米克斯公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]