手性化合物(S)-(+)-和(R)-(-)-3-烷酰氨基-3-羧基-1-苯丙酮及其制备方法技术

本发明专利技术涉及手性化合物（Ｓ）－（＋）－和（Ｒ）－（－）－３－烷酰氨基－３－羧基－１－苯丙酮（１）及其制备方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式的手性化合物(S)-(+)-和(R)-(-)-3-烷酰氨基-3-羧基-1-苯丙酮(1)及其制备方法 其中R表示氢、C1-C9烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代氧基。该化合物可以用来制备手性非天然氨基酸--L-和D-(3-取代)高苯丙氨酸及其衍生物的关键原料，而L-和D-(3-取代)高苯丙氨酸及其衍生物又是制备血管紧张素(ACE)抑制剂类药物的重要原料。文献中未见到此类化合物的报导，原因是此类化合物用途未得到进一步开发，随着近年来各种非天然手性氨基酸特别是L-和D-(3-取代)高苯丙氨酸及其衍生物在药物结构中的作用越大。因此，寻找一条合适的路线制备具有高光学纯度的手性化合物(1)则变得非常重要。本专利技术的目的就是寻找一条适合工业化生产制备高光学纯度的3-氨基-3-羧基-1-苯丙酮(1)的方法。在这种方法中，化合物(1)无需再拆分纯化即可得到高光学纯度的(S)-型和(R)-型光学异构体。本专利技术通过以下两步反应实现(a)如果适宜在稀释剂存在下，将L-型或D-型天门冬氨酸与酰化试剂反应，形成N-烷酰天门冬酰内酸酐(3)；(b)(3)与苯在路易斯酸作用下进行Friedel-Crafts反应，经水解后得到该化合物(1)。具体反应流程如下所示 其中R表示氢、C1-C9烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基。反应步骤(a)是酰化反应制备式(3)化合物。如果适宜，此反应是在适当稀释剂存在下，选择脂肪酸酐或脂肪酰卤作为酰化试剂，脂肪酸酐或脂肪酰卤可以是1-10个碳的脂肪酸酐、1-5个碳的烷氧基脂肪酸酐、1-5个碳的卤代脂肪酸酐；或脂肪酰卤、烷氧基脂肪酰卤、卤代脂肪酰卤。脂肪酸酐优选C1-C4脂肪酸酐如甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或混合酸酐，脂肪酰卤优选C1-C3脂肪酰卤如甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰、甲氧基乙酰氯。进行本专利技术反应步骤(a)时，通常采用相对大量的酰化试剂，例如酰化试剂的用量一般为2-20倍于天门冬氨酸量。反应温度一般控制在0-150℃，优选60-110℃。适合的稀释剂适合于此酰化反应的惰性有机溶剂。这些物质包括特别是脂肪族或脂环族的任选卤代的烃，诸如，例如石油醚、己烷、环己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；醚类，如乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酮类，如丙酮、丁酮、或甲基异丁酮；腈类，如乙腈、丙腈、丁腈；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；它们与水的混合物，或是水。反应步骤(b)是采用Friedel-Crafts反应，有式(3)制备式(1)手性化合物。如果反应步骤(b)在苯体系中，在路易斯酸存在下进行，采用路易斯酸为三卤化铝如三氯化铝、三溴化铝，三卤化铁如三溴化铁。路易斯酸的用量是化合物(3)的2-8倍，优选2.5-5.5倍。反应温度一般控制在0-100℃，优选20-70℃。反应时间对该反应影响较小，可在较宽的范围变化一般2-60小时，优选10-40小时。将反应物料倒入冰水-盐酸中，水解后过滤即可得到土黄色固体，即为化合物(1)。本专利技术的方法通常是在常压下进行的。然而，本专利技术方法也可以在加压或减压下—通常是在0.1巴至10巴间的压力下进行。收集是用常规方法进行(参见，制备实施例)。手性化合物3-氨基-3-羧基-1-苯丙酮(1)是一种重要的医药中间体，例如当手性化合物(1)为L-型，3-取代基团为氢时，即为L-高苯丙氨酸(L-HPA)，它是目前世界上约15种抗高血压新药的共同原料，例如一方面可以直接用于制造Benazepril.HCl，Lisinopril.HCl，Temocapril.HCl，Cliazapril.HCl等，另一方面可以通过制成双月肽化合物(NEPA)制造多种抗高血压药物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。以下实施例旨在帮助理解和说明本专利技术，而非限制本专利技术的范围。实施例1步骤(a)(S)-(-)-N-乙酰基天门冬酰内酐(3)的制备在装有搅拌器、回流冷凝管及滴液漏斗的1000ml四口瓶中，加入80g L-天门冬氨酸，500ml水，搅拌升温至100℃，滴加500ml乙酸酐，反应液变澄清透明，搅拌6小时。减压脱溶至干，再加入500ml乙酸酐，加热升温至100℃，保温30分钟。减压脱溶至干，得到95g标题化合物，为白色固体，收率95.4％。D25＝-51.33°(c＝1，丙酮)1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)1.85(s，3H，-CH3)，2.21-3.24(m，2H，-CH2)，4.57(m，1H，-CH)，8.83(s，1H，-NH)。实施例2步骤(a)(S)-(-)-N-丙酰基天门冬酰内酐(3)的制备在装有搅拌器、回流冷凝管及滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入40g L-天门冬氨酸，100ml二氯乙烷，冰水冷却至5℃，滴加50ml丙酰氯，搅拌6小时。减压脱溶至干，再加入400ml丙酸酐，加热升温至100℃，保温30分钟。减压脱溶至干，得到70g标题化合物，为白色固体，收率75％。D25＝-46.52°(c＝1，丙酮)实施例3步骤(a)(S)-(-)-N-丁酰基天门冬酰内酐(3)的制备在装有搅拌器、回流冷凝管及滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入40g L-天门冬氨酸，100ml水，搅拌升温至100℃，滴加200ml丁酸酐，反应液变澄清，透明，搅拌6小时。减压脱溶至干，再加入300ml乙酸酐，加热升温至105℃，保温30分钟。减压脱溶至干，得到90g标题化合物，为白色固体，收率90％。D25＝-40.52°(c＝1，丙酮)实施例4步骤(a)(R)-(+)-N-甲酰基天门冬酰内酐(3)的制备在装有搅拌器、回流冷凝管及滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入40g D-天门冬氨酸，100ml乙酸乙酯，室温搅拌下，滴加50ml甲酰氯，加闭，搅拌6小时。减压脱溶至干，再加入300ml乙酸酐，加热升温至105℃，保温30分钟。减压脱溶至干，得到90g标题化合物，为白色固体，收率90％。D25＝-49.52°(c＝1，丙酮)实施例5步骤(b)(S)-(+)-3-乙酰氨基-3-羧基-1-苯丙酮(1)的制备在3000mL三口瓶中，投2000ml苯，280g三氯化铝及67g(S)-(-)-N-乙酰基天门冬酰内酐(3)，搅拌36小时，形成粘稠状物。将反应物料倒入2000g冰及400ml浓盐酸混合溶液中，搅拌1小时。过滤，得到土黄色固体，60-70℃烘干，由此获得100g标题化合物，收率98.5％。D25＝63.50°(c＝0.3，丙酮)，含量(HPLC)99.5％。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)1.82(s，3H，-CH3)，3.43(m，2H，-CH2)，4.75(m，1H，-CH)，7.55-7.95(m，5H，-C6H5)，8.20(d，2H，-NH，-COOH)实施例6步骤(b)(S)-(+)-3-甲酰氨基3-羧基-1-苯丙酮(1)的制备在500mL三口瓶中，投300ml苯，30g三溴化铁及21g(S)-(-)-N-甲酰基天冬酰内酐(3)，升温至40-60℃，搅拌2小时，投30g三溴化铁，搅拌2小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述式（１）手性化合物： ＊＊＊ （Ｓ）－（＋）－ ＊＊＊ （Ｒ）－（－）－ （１） 其中 Ｒ表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨登贵，阎庆金，尹应武，
申请(专利权)人：北京慧聚英力医药化学技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]