肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物的医药用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物在制备一种口服的药物组合物中的应用，该药物组合物在长期治疗糖尿病后可使糖尿病患者痊愈，并且能防治糖耐量降低患者进展为糖尿病患者，还能增强胰岛β细胞活力。本发明专利技术的医药用途，疗效显著，非常适合临床应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及肝素、低分子肝素可药用盐或它们的衍生物，在制备一 种药物组合物中的应用，特别在制备一种使糖尿病患者痊愈的药物中的应用。
技术介绍
糖尿病发病率仍在逐年增加。据资料显示，糖尿病巳成为全球第五大死因，被认为是仅 次于心脑血管病和恶性'肿瘤的非传染性疾病。2005年全球糖尿病人群已扩容到2.2亿人， 目前我国的糖尿病患者不少于4000万，许多患者存在着糖耐量减低症的风险。在发展中国 家包括我国，成年人患病率较高，而中年人已成为这一疾病的高危人群，并且开始向低龄化 发展。值得注意的是，糖尿病患病率在发展中国家增加速度特别快，尤其是在那些从穷变富 的发展中国家。糖尿病不只是一个富贵病，在经济和生活水平发生剧变的地区，现实地存在 着糖尿病爆发流行的危险;。我国糖尿病正处于爆发性流行。糖尿病并发症困扰着患者和医务 界糖尿病得不到适当的控制并发肾病、视网膜病变、外周神经病变、心脏病变的几率很高， 严重影响生活质量。我国每年用于糖尿病的直接医疗成本超过180亿，占医疗总费用的4%。 尽管患者数量如此之多，但较低的诊断率，疾病的慢性病程，对联合治疗的需要，缺少有效 的长程治疗糖尿病的口服药物以及与注射治疗相关联的较差的患者依从性,均意味着目前在 该领域中，仍有许多需求未得到满足。近年来医药工作者开展了大量有关糖尿病药物研发的 工作，解决了糖尿病治疗中的一些问题，同时也潜在地改变了这种疾病的治疗模式。胰岛e细胞功能的衰竭是糖尿病发病的重要原因，胰岛细胞功能不能够得到有效的恢复 是糖尿病患者需要终身治疗的根本原因，而现在对II型糖尿病患者普遍采用的口服降糖药 物治疗，大多数的患者其病情都是逐渐进展到必须使用较大剂量的胰岛素才能控制好血糖， 也就是说，现有口服降糖药物并没有很好的治愈糖尿病，对于糖尿病患者的长期预后并没有 产生积极的影响。目前来讲胰岛素疗法是已知的、公认的最为有效的降糖疗法，但是这种疗法目前却未得 到有效使用。很多的II型糖尿病患者已经对胰岛素产生了恐惧，而不是把它看作是能帮助 他们控制血糖最理想的一种有效疗法。并且这种恐惧被一些医生所认为的在糖尿病早期治疗 时使用胰岛素是一种威胁的论调给强化了。实际上胰岛素是控制血糖最有效、最合乎规律的 方法，而不愿使用或不愿强化胰岛素治疗常常是由于胰岛素的给药形式——注射给药的方式所引起的。因此对于糖尿病患者的治疗，以口服给药的形式，这样可以大大的提高患者用药 的依从性，十分方便的给药，恢复糖尿病患者胰岛细胞的功能，防止胰岛细胞的进行性衰竭 是最为重要的。肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物 为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于猪、牛、 羊等动物的小肠粘膜、肺等组织，分子量分布为3000Da-50000Da，平均分子量在15000Da 左右。低分子肝素为经分级分离从肝素中获得的低分子量组分，或用酶解法、化学法或物理 法降解肝素获得的低分子量肝素片断，其分子量小于8000Da的组分占60%以上。肝素类药物，包括已使用的肝素、低分子肝素、那屈肝素钙、依诺肝素、舍托肝素、亭 扎肝素、瑞肝素等品种，具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学，从而在临床 上用作为抗凝血药已经是不争的事实。最近几年不断有文献报道，经过人工修饰改造后的糖 胺聚糖类物质还有其他多种药理学作用。CN1791416公开了平均分子量为2400Da的糖胺聚糖有校正人的情绪紊乱而不改变正常 意识状态的作用。US4966894公开了低分子多硫酸化肝素用于治疗逆转录病毒所引起的疾病。Anthology of Medicine, August 2003， Vol. 22，第四期《肝素钙对2型糖尿病的影 响》讨论了肝素钙注射给药对II型糖尿病病人有辅助降糖作用。CN1277554公开了葡糖胺聚糖在生产用于预防或治疗与糖尿病有关的眼疾病的药物中的 用途，其中葡糖胺聚糖包含了肝素在内的多种粘多糖类物质。在过去的40多年内，全球已开发出100多种抗高血糖药物，其中有30%的品种目前活 跃在我国市场上，这些品种主要由口服降糖药和胰岛素两大类组成，如果药物按作用机理分 类，主要有胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲类、双胍类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二 酮衍生物、氨基酸衍生物等七大类品种。尽管市面上口服降糖药种类繁多，但迄今为止，还 没有哪种药物能够使糖尿病患者痊愈。
技术实现思路
糖尿病患者在药物治疗过程中，其血糖指标的控制并不理想，糖尿病还是需要终身给药 并渐进发展到必须使用胰岛素治疗，并且在这一过程是胰岛细胞是不断衰竭的过程。所以目 前的治疗理念是在没有其它能够使糖尿病痊愈的药物前提下，弱化1型、II型糖尿病治疗 方式的界限，尽早使用胰岛素，尽早恢复胰岛细胞的功能，以减轻糖尿病患者胰岛细胞的负 担，这样更有利于糖尿病患者的康复，本专利技术的依据就是紧跟这一治疗理念的进展，积极寻找防止胰岛细胞功能衰竭的新药。本专利技术紧跟糖尿病这一治疗理念的进展，再结合糖尿病的发病机理，经过反复试验发现， 长期口服以肝素或低分子肝素为代表的硫酸多糖类药物对大鼠糖尿病模型的血糖控制直至 糖尿病病情的恢复十分有利。四氧嘧啶所致的大鼠糖尿病模型有一个缓慢恢复的过程，在实 验研究中发现，以肝素为代表的硫酸多糖类药物十分显著的加速了这一恢复过程。基于上述发现，我们对肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物做了进一步的研究，并得 到如下专利技术结果首先，肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，经过长期口服治疗糖尿病，可使糖尿病 痊愈。特别的，140 1400U/ (kg.d)剂量的肝素、低分子肝素可药用盐(换算为人用剂量 大约为1400 14000U/d)，经过长期灌胃治疗，对四氧嘧啶所致的大鼠糖尿病模型具有很好 的疗效。优选地，肝素、低分子肝素可药用盐的剂量为2S0 980U/ (kg.d)(换算为人用剂 量为2800 9800U/d)。其次，肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，可以预防和治疗糖耐量降低患者进展为 糖尿病患者。特别的，1000 10000U/d剂量的肝素、低分子肝素可药用盐，在千预治疗糖 耐量降低患者后，与仅仅以良好的生活方式干预治疗相比，患者的空腹和餐后血糖水平明显 降低，前者完全降至正常的糖耐量范围。优选地，肝素、低分子肝素可药用盐的剂量为2500 5000U/d。再次，肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，可以增强胰岛P细胞活力，防止胰岛 组织功能持续性的衰竭，有利于胰岛功能的恢复和增强。特别的，1000 10000U/L剂量的 肝素、低分子肝素可药用盐或它们的衍生物，在胰岛细胞的长时间培养过程中，与吡格列酮、 格列本脲相比，在后期极显著地增强了胰岛细胞的增殖和细胞的活力。上述所有提及的肝素、低分子肝素可药用盐包括其钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、'铁盐等， 优选其钙盐和钠盐。上述所有提及的肝素、低分子肝素的衍生物包括其不同程度的硫酸化产 物、脱硫酸化产物。上述所有提及的肝素、低分子肝素可药用盐洁其衍生物可以根据肝素的 物理性质，通过常规制剂技术制成固体口服制剂，包括普通片、胶囊、缓释片、缓释胶囊等。本专利技术与现有技术相比，具有如下突出的实质性特点和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，在制备一种口服的药物组合物中的应用，该药物组合物在治疗糖尿病后可使糖尿病患者痊愈。

【技术特征摘要】
1.一种肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，在制备一种口服的药物组合物中的应用，该药物组合物在治疗糖尿病后可使糖尿病患者痊愈。2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可药用盐的人用剂量为 1400 14000U/d。3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可药用盐的人用剂量为 2800 9800U/d。4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可药用盐为钙盐、钠盐、 钾盐、镁盐、铁盐。5. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素衍生物包括其不同程度 的硫酸化产物、脱硫酸化产物。6. 如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物可 以制备为固体口服制剂。7. 如权利要求6所述的用途，其特征在于所述固体口服制剂为普通片、胶囊、缓释片、缓 释胶囊。8. —种肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物，在制备一种口服的药物组合物中的应用， 该药物组合物能...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]