长效低分子肝素眼内缓释系统技术方案

一种长效低分子肝素眼内缓释系统，有作为药物的低分子肝素以及由合成或天然生物降解型高分子材料制成的药物载体，其特征在于二者质量比的范围为（１∶８）～（５∶１），上述的低分子肝素为平均分子质量在８０００道尔顿以下、小于８０００道尔顿的级分不少于６０％，包括低分子肝素的钠盐、钙盐、钾盐在内的低分子肝素的盐类化合物；上述的合成和天然生物降解型高分子材料分别为聚羟基酸、与白芨胶或明胶。本发明专利技术在眼内能有效抑制晶状体上皮细胞和成纤维细胞等的增殖与迁移，减少术后的纤维素性渗出、减轻术后炎症反应，防止后囊混浊、从而抑制后发性白内障的发生；同时还能抑制视网膜色素上皮细胞以及成纤维细胞增殖，从而抑制增殖性玻璃体视网膜的病变。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种防治后发性白内障的药物制剂，特别涉及到一种安全性极 高、治疗效果肯定的眼内植入型药物缓释制剂长效低分子肝素眼内缓释系统。技术背景按照世界卫生组织(World Health Organization, WHO)有关盲和视力损伤 的标准，我国盲的患病率为O. 43% 0. 56% ，估计全国至少有670万盲人。 盲的主要原因是白内障，约占各地盲人总数的40. 00% 70. 00% ，白内障 盲的积存量约为300余万人，且每年新生白内障约40万人。随着显微手术技术的 发展，现代白内障囊外摘出手术及超声乳化摘出联合人工晶体植入手术的临床 应用，使大批因白内障而失明的患者又得以重见了光明。然而，术后晚期的后 发性白内障(简称后发障)仍然严重地影响着患者的视力，成为导致术后远期 视力下降的主要并发症之一，术后成人后发障发生率l、 3、 5年分别为11.8% 、 20.7% 、 28.4%，儿童高达10096，因此，防治后发障的发生成为当前眼科界的 重要研究课题。目前虽然可采用II期手术如后囊截开术或激光后囊切除术，但 不可避免会出现一些并发症，如眼压升高、黄斑囊样水肿、视网膜脱离、人工 晶状体损伤等，此外此法还存在激光器械价格昂贵、不易推广、术后仍有可能 复发、且婴幼儿不能配合治疗的缺点。目前仍缺少安全有效防治后发障的措施，研究的重点逐渐转向药物防治后 发障领域。已有的研究所采用的免疫抑制剂柔毛霉素、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶 等抗代谢药物，由于它们对晶体上皮细胞的作用无特异性、在眼内的毒副作用 大、导致角膜内皮损伤和视网膜坏死的发生率高而在临床应用上受到限制，且 主要通过滴眼液或眼膏、手术灌注液、结膜下注射等途径给药，由于角膜屏障 和血-眼屏障的存在，加之局部泪液的冲洗和稀释，药物吸收十分困难，同时眼 内房水代谢快，上述给药途径很难在局部长时间维持稳定的药物浓度。我所在 药物防治后发性白内障方面已有专利技术专利长效肝素眼内缓释系统(ZL专利号 02102478.2)，该专利技术具有较显著的防治后发障的效果，通过眼内植入药物制 剂技术，使得药物在眼内随载体的释解缓慢平稳的释放，具有眼内用药量极少， 生物利用度高，有效药物浓度维持长的优点。但由于肝素具有较强的抗凝活性，具有较高的引起出血的风险，虽然动物实验中在勿损伤虹膜并且术中严格止血 的情况下眼内植入长效肝素缓释系统未见眼内出血情况，但临床中有因为灌注液中应用肝素而增加眼内出血的报道(夏小平等.中华眼科杂志，1994; 30: 405. 李东豪等.中国实用眼科杂志，1997; 15: 406)，因此要长期应用于人的眼睛， 始终存在着较多安全隐患。低分子肝素(Low-molecular-weight H印arins， LMWH)是80年代兴起的抗 凝新药，是由肝素经化学或酶解聚的方法得到的低相对分子质量的片段或经分 级法得到的低相对分子量的组分，分子量的降低使得低分子肝素生物利用度明 显提高，半衰期增长。肝素引起出血的主要原因为对凝血因子FIIa、 FXa均具 有较强的影响，而低分子肝素主要为小于18个糖单位的葡聚糖，仅保留抗FXa 的作用，而对FIIa因子的影响非常小，因此克服了肝素易引起出血的缺点，在 临床方面正逐渐取代肝素而安全应用于心脑血管疾病的治疗，但目前在眼科仅 限于临床灌注液中使用和结膜下注射，而具有长期释药功能的长效低分子肝素 眼内缓释制剂尚未问世。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种长效低分子肝素眼内缓释系统，以克服己有技术 的不足。研究发现，长效低分子肝素眼内缓释系统在眼内具有良好的缓释性，能长 时间维持较高较稳定的眼房水药物浓度，并能有效减轻术后纤维素性渗出、抑 制成纤维细胞的增殖，进而持久抑制后发性白内障的形成，为低分子肝素抑制 后发性白内障的形成提供了体内实验结果支持；同时在术中故意损伤虹膜而造 成术中眼内出血并自然止血的情况下再植入低分子肝素眼内缓释系统，术后未 见眼内再出血情况，并且局部组织病理切片显示角膜、虹膜、房角以及视网膜 等组织均未见毒性反应，因此长效低分子肝素眼内缓释系统地问世为药物防治 后发性白内障方面开辟出一条安全、有效、持久的新途径。本专利技术的基本构思是采用安全性极高的低分子肝素做为治疗后发性白内障 的药物以克服已有的长效肝素眼内缓释系统中肝素具有潜在的引起眼内出血风 险的缺点，采用生物降解型高分子材料作为低分子肝素的控制释放载体，而制 成本专利技术的低分子肝素缓释系统。使用时，在晶状体摘除手术过程中将此低分 子肝素缓释系统同期植入后房，不但可避免低分子肝素易遇水溶出而在眼内存 留时间短的缺陷，具有一次植入长期有效的特点，且无需手术取出。本专利技术包括作为药物的低分子肝素以及由天然生物降解材料或合成生物降 解型高分子材料制成的药物载体，其特征在于药物和载体二者质量比的范围为(1:8) (5:1)，上述的低分子肝素为平均分子质量在8000道尔顿以下、且 小于8000道尔顿的级分不少于60%。上述的低分子肝素为包括低分子肝素的钠盐、转盐、钾盐在内的低分子肝 素的盐类化合物，其中钠盐有低分子肝素钠、依诺肝素、达肝素钠、帕肝素 钠；钙盐有低分子肝素钙、那屈肝素钙；钾盐有低分子肝素钾。上述的药物载体为具有良好的生物相容性、具有一定的强度、硬度和弹性 的天然或合成可生物降解型高分子材料，在体内的生理条件下可以自然降解、 从而被吸收或通过代谢而排出体外，因此既不会成为异物对机体产生刺激，也 不会使机体产生异物反应，因此不需要再行二次手术将其取出。上述的合成生 物降解型高分子材料为聚羟基酸(PHA)，它们可以是乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳酸) (PLLA-co-PDLLA)、聚乙醇酸(PGA),以及其它聚羟基酸(PHA);天然生物降 解型高分子材料包括白芨胶及其衍生物和/或明胶。所述的药物载体可以为膜状、片状、粒状或块状。它由上述天然或合成生 物降解型高分子材料制成的无纺织物或海绵体。所述的低分子肝素缓释系统可 以是无孔的或具有相互连通的孔结构，其孔径大小为10纳米-500微米，药物载 体孔结构的大小和密度由控制溶液挥发速度的方法或通过控制织物密度等方法 进行控制。本专利技术是长效低分子肝素缓释系统，释药周期为2周到25周；具有用药量 极少，能长时间在眼内缓慢释放药物的特点，并且生物利用度高，半衰期长； 对于药物吸收困难的眼内，能达到很好的用药效果；其突出优点是克服了肝素 易引起出血的缺点，更加安全有效。在眼内可抑制晶状体上皮细胞以及成纤维 细胞等的增殖与趋化，并可以减少手术后的纤维素性渗出、减轻术后炎症反应， 防止后囊混浊，从而抑制后发障的发生；同时还可以抑制视网膜色素上皮细胞 以及成纤维细胞增殖，从而抑制增殖性玻璃体视网膜病变的发生。 附图说明图l为本专利技术及其在眼睛内的尺度和位置示意图。其中A为本专利技术的主视图之一，C所示为标尺，B为本专利技术在兔眼后房内 植入。具体实施方式下面以实施例进一步说明本专利技术。 实施例1、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量3.5万)10份，用二氯甲垸15份溶 解后加入低分子肝素钠粉末10份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长效低分子肝素眼内缓释系统，包括作为药物的低分子肝素以及由合成或天然生物降解型高分子材料制成的药物载体，其特征在于上述的低分子肝素平均分子质量在８０００道尔顿以下，且小于８０００道尔顿的级分不少于６０％，药物和载体二者质量比的范围为（１∶８）～（５∶１）。

【技术特征摘要】
1.一种长效低分子肝素眼内缓释系统，包括作为药物的低分子肝素以及由合成或天然生物降解型高分子材料制成的药物载体，其特征在于上述的低分子肝素平均分子质量在8000道尔顿以下，且小于8000道尔顿的级分不少于60％，药物和载体二者质量比的范围为(1∶8)～(5∶1)。2. 按照权利要求1所述的长效低分子肝素眼内缓释系统，其特征在于上 述的低分子肝素为包括低分子肝素的钠盐、钙盐、钾盐在内的低分子肝 素的盐类化合物。3. 按照权利要求2所述的长效低分子肝素眼内缓释系统，其特征在于所 述的低分子肝素的盐类化合物，其中钠盐有低分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢立信，吴祥根，代云海，
申请(专利权)人：山东省眼科研究所，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]