二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用技术

本发明专利技术涉及通式Ｉ所示的一类新的二氢化茚酰胺化合物，或此类化合物药学上可接受的盐或其前药，作为蛋白激酶的抑制剂。本发明专利技术还提供了这类化合物的制备方法，以及含有它们的药物组合物，和它们作为蛋白激酶的抑制剂防止或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Ａｂｌ，Ｂｃｒ－Ａｂｌ，ｃ－Ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲ蛋白激酶活性异常相关的疾病的方法，以及它们在制备用于防止或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Ａｂｌ，Ｂｃｒ－Ａｂｌ，ｃ－Ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲ蛋白激酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？式Ｉ

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的二氢化茚酰胺化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及含有它们的药物组合物，和它们在制备用于防止或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Abl，Bcr-Abl，c-Kit和PDGFR蛋白激酶活性异常相关的疾病的药物中应用，以及它们用于防止或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Abl，Bcr-Abl，c-Kit和PDGFR蛋白激酶活性异常相关的疾病的方法。
技术介绍
蛋白激酶是将三磷酸腺苷的磷酸转移到蛋白质上特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的酶。蛋白质的磷酸化导致信号传导途径的激活，对各种各样的生物过程起了关键的作用，包括细胞生长、代谢、分化和死亡。由不正常或不适当的蛋白激酶活性引起的异常信号已知与很多疾病相关，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病等。因此，蛋白激酶是药物开发很有吸引力的靶标(Cohen，Nat.Rev.Drug Discovery 2002，1，309)。 分别位于第9号和第22号染色体的abl和bcr基因是正常的基因，其功能仍不清楚。这两个基因相互易位产生了两个融合基因位于22q-染色体上的bcr-abl基因和位于9q+染色体上abl-bcr基因。bcr-abl基因是费城染色体，它表达210kD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续地激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95％慢性髓性白血病(CML)的患者中，以及10-25％急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中。伊马替尼(Imatinib)(Gleevec)是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并已临床证明是一种治疗CML(chronic myelogenous leukemia，慢性髓细胞性白血病)的有效制剂(Druker et al.N.Engl.J.Med.2006，355，2408)。然而，尽管持续伊马替尼(Imatinib)治疗，一些CML患者在晚期或爆炸危机阶段会复发，原因是产生对药物的抗药性。抗药性的分子基础是Bcr-Abl的激酶结构区域出现对Imatinib抗性的变体。到目前为止，已有22种以上的突变体报道过，最常见的是G250E，E255V，T315I，F317L和M351T等(Nardi，et al.Curr.Opin.Hematol.2004，11，35)。 c-Kit是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，是原癌基因c-kit产生的。一旦与干细胞因子(SCF)结合，它就被激活。c-kit突变引起c-Kit酪氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性，c-Kit自身磷酸化，以及细胞增殖失控。c-Kit在大多数胃肠道间质瘤(GIST)有过度表达。胃肠道间质瘤是一组间质肿瘤，由消化道组织细胞的前体产生的。他们主要发生在中年和老年人。约70％的肿瘤发现在胃中，20-30％发现在小肠中，小于10％发现在食道、结肠、和直肠中。众所周知，胃肠道间质瘤对癌症化疗不起作用，但可以用伊马替尼(imatinib)抑制c-Kit而得到有效地治疗，这表明了c-Kit在这些疾病的发病机制中的关键作用(Joensuu et al.N.Engl.J.Med.2001，344，1052)。c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达，包括肥大细胞肿瘤，神经母细胞瘤，生殖细胞肿瘤，黑色素瘤，小细胞肺癌，乳腺癌，卵巢癌和急性髓系白血病(参见Edling et al.Int.J.Biochem.Cell Biol.2007，39，1995；Lennartsson et al.Curr.Cancer Drug Targets，2006，6，65)。 除了在癌症方面的作用外，SCF/c-Kit还与自体免疫性和炎症性疾病有关。SCF在气道由各种结构性和炎性细胞所表达。SCF与c-Kit的结合导致多种途径的激活，包括磷脂酰肌醇-3(PI3)激酶、磷脂酶C(PLC)-γ、Src蛋白激酶、Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)和丝裂原活化蛋白(MAP)的蛋白激酶途径。对SCF/c-Kit途径的抑制可显著减少组胺水平，减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞的渗入，减少白细胞(IL)-4的产生和气道的过高反应性。因此，SCF/c-Kit是一个潜在的治疗目标，可以控制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量，控制自体免疫性和炎症性疾病的激活。这些疾病包括皮肤炎症，类风湿关节炎，过敏性鼻炎，哮喘，强直性脊柱炎，牛皮癣，和克罗恩病(参见Reber et al.Eur.J.Pharmacol.2006，533，327；Paniagua et al.Nat.Clin.Prac.Rheum.2007，3，190)。 血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，如PDGFR-α和PDGFR-β是跨膜酪氨酸激酶受体。其配体由两个A链形成(PDGF-A)，或两个B链形成(PDGF-B)，或一个A链和一个B链的异形二聚物形成(PDGF-AB)。一旦与配体结合，血小板衍生生长因子受体形成二聚，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。对PDGFs和PDGFRs在动物里的研究揭示出PDGFR-α信号在原肠胚化和头颅和心脏神经嵴，性腺，肺，肠，皮肤，中枢神经系统和骨骼的发展的作用。同样，PDGFR-β信号在血管的形成和早期造血功能的作用也已经揭示出来了。血小板衍生生长因子信号与一系列疾病有牵连。生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶质瘤，骨髓增生性疾病，肿瘤，多发性骨髓瘤和肉瘤包括隆突性皮肤纤维肉瘤有关。旁分泌生长因子信号常见于上皮癌，在那里它引发基质的吸入，并且可能参与上皮细胞间质转型，从而影响肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移。血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器质病变反应，如动脉粥样硬化、动脉狭窄、肺动脉高压、和视网膜疾病、以及肝纤维化的疾病，包括肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化、和心肌纤维化(参见Andrae et al.Gene Dev.2008，22，1276；Paniagua et al.Nat.Clin.Prac.Rheum.2007，3，190)。 本专利技术提供了一类新的二氢化茚酰胺衍生物，能够抑制蛋白激酶的活性，特别是一个或多个刚才所描述的蛋白激酶。因此，这些化合物将有助于预防或治疗与蛋白激酶活性异常或失控相关的疾病，特别是涉及Abl，Bcr-Abl，c-Kit和PDGFR蛋白激酶活性异常的疾病。
技术实现思路
本专利技术提供通式I化合物 式I 或药学上可接受的盐或其前药，其中 R1是一个饱和环状氨基，可选地被1，2，3，或4个R1a取代； R1a是氢原子，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，ORa，SRa，NRbRc，NRbC(O)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下面通式Ⅰ表示的化合物：　　＊＊＊　式Ⅰ　　或药学上可接受的盐或其前药，其中：　　Ｒ↑［１］是一个饱和环状氨基，可选地被１，２，３，或４个Ｒ↑［１ａ］取代；　　Ｒ↑［１ａ］是氢原子，卤素，氰基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］氰代烷基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｄ］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，Ｓ（Ｏ）↓［２Ｒ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］氰代烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，环烷基，或杂环烷基；　　或者两个Ｒ↑［３］基团与和它们连接的原子一起形成一个５，６，或７元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被１，２，或３个独立选自于卤素，氰基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］氰代烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，和Ｃ↓［２－６］炔基的基团所取代；　　Ｗ－Ｘ是一个酰胺键；　　Ｙ是一个杂芳基，可选地被１，２，或３个Ｒ↑［４］所取代；　　Ｚ是一个杂环烷基，或杂芳基，可选地被１，２，或３个Ｒ↑［５］所取代；　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自于卤素，氰基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］氰代烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，ＮＲ↑［ｂ］（ＣＯ）Ｒ↑［ｄ］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｄ］，Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｄ］，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基　　或者两个Ｒ↑［４］基团或两个Ｒ↑［５］基团各自与同它们连接的原子形成一个５，６，或７元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被１，２，或３个独立选自于卤素，氰基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］氰代烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，和Ｃ↓［２－６］炔基的基团所取代；　　Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］，Ｒ↑［ｃ］，和Ｒ↑［ｄ］独立地选自于氢原子，Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
1.一种由下面通式I表示的化合物式I或药学上可接受的盐或其前药，其中R1是一个饱和环状氨基，可选地被1，2，3，或4个R1a取代；R1a是氢原子，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，ORa，SRa，NRbRc，NRbC(O)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基可选地被1，2，或3个独立选自于氰基，卤素，ORa，SRa，NRbRc，NRb(CO)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基的基团所取代；或者两个R1a基团和同它们连接的原子一起形成一个3，4，5，6或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于氰基，卤素，ORa，SRa，NRbRc，NRb(CO)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基的基团所取代；R2是氢原子，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；或者两个R2基团与和它们连接的原子一起形成3，4，5，6，或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于氰基，卤素，ORa，SRa，NRbRc，NRb(CO)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基的基团所取代；R3是氢原子，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，或杂环烷基；或者两个R3基团与和它们连接的原子一起形成一个5，6，或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基的基团所取代；W-X是一个酰胺键；Y是一个杂芳基，可选地被1，2，或3个R4所取代；Z是一个杂环烷基，或杂芳基，可选地被1，2，或3个R5所取代；R4和R5独立地选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NRb(CO)Rd，C(O)NRbRc，NRbS(O)2Rd，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基或者两个R4基团或两个R5基团各自与同它们连接的原子形成一个5，6，或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基的基团所取代；Ra，Rb，Rc，和Rd独立地选自于氢原子，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基；或者Rb和Rc与同它们连接的氮原子一起形成4，5，6，或7元环的杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基的基团所取代；n是一个从0到4的整数；m是一个从0到2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，具有通式II式II其中，R1如在权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其中R1是一个饱和环状氨基，选自于哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，和吗啉基，每个基团可选地被1，2，3，或4个R1a取代；R1a是氢原子，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，ORa，SRa，NRbRc，NRbC(O)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基可选地被1，2，或3个独立选自于氰基，卤素，ORa，SRa，NRbRc，NRb(CO)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基的基团所取代；或者两个R1a基团和同它们连接的原子一起形成一个3，4，5，6或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于氰基，卤素，ORa，SRa，NRbRc，NRb(CO)Rd，NRbS(O)2Rd，C(O)NRbRc，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基的基团所取代；Y选自于吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，或吡唑基，并可选地被1，2，或3个R4所取代；Z选自于吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，氮噁唑基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，哌嗪基，或吗啉基，并可选地被1，2，或3个R5所取代；R4和R5独立地选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NRb(CO)Rd，C(O)NRbRc，NRbS(O)2Rd，S(O)2NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基；或者两个R4基团或两个R5基团各自与同它们连接的原子一起形成一个5，6，或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基的基团所取代；Ra，Rb，Rc，和Rd独立地选自于氢原子，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基；或者Rb和Rc与同它们连接的氮原子一起形成4，5，6，或7元环的杂环烷基，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基的基团所取代。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，具有通式IIa式IIa其中R6和R7独立地选自于氢原子，氰基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；或者R6和R7与同它们连接的原子一起形成一个5，6，或7元环的碳环或杂环，并可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基的基团所取代；R8是氢原子，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-6氰代烷基，C(O)NRbRc，C(O)Rd，S(O)2Rd，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环烷基可选地被1，2，或3个独立选自于卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc的基团所取代；Y选自于吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，或吡唑基，并可选地被1，2，或3个R4所取代；Z选自于吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，氮噁唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨旭清，
申请(专利权)人：北京美迪赛医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]