一种恩替卡韦的新晶型及其制备方法和药物应用技术

本发明专利技术涉及一种恩替卡韦的新晶型及其制备方法和药物应用，该新晶型在７５．４℃开始出现一个脱水吸热熔融峰，在１３８．９℃出现一个吸热熔融峰，在２４４．６℃和２５８．５℃又出现两个尖锐的吸热熔融峰。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及一种恩替卡韦的新晶型及其制备方法和在药物中应用。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种2， _戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为 [lS-(la ，3ci ，4P)]-2-氨基-l，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊 基]-6H-嘌呤-6-酮，通常是一水合物，分子结构式如下 恩替卡韦是一种手性化合物，[lS-(la ，3a ，4P)]旋光异构体具有极强的抗乙型 肝炎病(HBV)毒作用。 恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作 用，由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就足以达到期望的冶疗效果，一 般成人每日口服0. 5mg或lmg恩替卡韦即可达到很好的治疗作用。 目前，公开号为CN101245068A的中国专利已经公开了 一种恩替卡韦的晶形，其 结晶形态恩替卡韦是去溶剂化产物或含结晶水产物。 本领域技术人员知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制 及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的 选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药 物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差 异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。 我们经过不断的研究改进，专利技术了一种恩替卡韦的新晶型及其制备方法和在药物 中应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生物利用度高，稳定性好，收率高，纯度高的恩替卡韦 的新晶型。 通过以下实验和检测方法，详细的说明本专利技术所述的恩替卡韦的新晶型。 —、粉末X-射线衍射(表1) 本专利技术所述的恩替卡韦的新晶型，其测定条件40KV，50mA，射线波长 CuKal. 5406A，DS = SS = 1° ， RS = 0. 3mm，扫描范围0 35° ，扫描速率5。/min的条件下，具有以下特征的吸的峰表l 5<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table> 红外吸收光谱表2 <table>table see original document page 7</column></row><table>吸收峰(cm—1)官能团1398，1327C-H 测定条件以KBr压片法测定红外吸收光谱，根据红外吸收光谱数据，可作如下归 属 (1)3446cm—1， 3371cm—1, 3301cm—1 :为羟基、氨基、仲酰胺及结晶水的-0H、-NH伸縮振 动； 1723cm—1为仲酰胺的羰基伸縮振动； 1686cm—1为_NH2的弯曲振动； 1537cm—1为仲酰胺的_NH面内弯曲振动； 1166cm—1为伯氨基的C_N伸縮振动； 1062cm—1,1016cm—1为羟基的C_0伸縮振动，证明分子结构中存在结晶水、羟基、伯 氨基、仲酰胺结构。 (2) 3184cm—1 :为碳碳双键的=C_H伸縮振动； 1634cm—1为碳碳双键的C = C伸縮振动，说明分子中存在碳碳双键结构。 (3) 3184cm—1 :为嘌呤环的=C_H伸縮振动； 1601cm—1,1482cm—1为嘌呤环的骨架碳碳双键、碳氮双键伸縮振动，因此，证明分子 中存在嘌呤环结构。 (4)2946cm—\ 2895cm—、 2857cm—1 :为亚甲基、次甲基的C_H伸縮振动； 1398cm—1 ，1327cm—1为亚甲基、次甲基的C_H弯曲振动，说明分子中存在亚甲基、次甲基结构。三、差热分析(DSC): 本专利技术所述的恩替卡韦新晶型，其差热分析(DSC)结果表明，在75. 4°C (onset)开 始出现一个脱水吸热熔融峰，在138.9t: (onset)出现一个吸热熔融峰，在244. 6°C (onset) 和258. 5°C (onset)又出现两个尖锐的吸热熔融峰。 本专利技术的另一目的在于提供一种制备简单易于操作，适合大规模生产的恩替卡韦 的新晶型的制备方法。 所述恩替卡韦的新晶型的制备方法，具体步骤如下 取恩替卡韦，用20 24倍量的混合溶液加热溶解后，搅拌30min，冷至(TC放置析 晶，抽滤，用少量甲醇洗涤2次，真空干燥即得； 其中所述混合溶液为体积比为(5. 5 6) :1的无水甲醇与二甲基甲酰胺的混合溶液，如5. 5ml至6ml的无水甲醇与1ml的二甲基甲酰胺配比混合所得的混合溶液。 本专利技术还进一步的提供了恩替卡韦新晶型在药物制剂中的应用。 恩替卡韦新晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏齐U、硬膏齐U、霜齐U、喷雾齐U、滴剂、贴剂。本专利技术的制剂，优选为口服的固体制剂，如片齐U、胶囊剂、颗粒剂等。8 所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二 钠、EDTAf丐钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、 氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗 糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、拧檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性齐U、聚乙二醇、环糊精、 P _环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、 羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。 其中每单位制剂中含有本专利技术新晶型恩替卡韦为0. 5 lmg。 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。 本专利技术的恩替卡韦的新晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本专利技术的恩替卡韦的新晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。 以下通过试验数据进一步说明本专利技术的优点用本专利技术实施例1的方法制备的晶 型、和现有技术制备的晶型进行稳定性考察，结果表明， 本专利技术晶型的稳定性比现有技术更稳定。 表3稳定性考察<table>table see original document page 9</column></row><table>附图说明 附图1 :恩替卡韦新晶型的X-射线衍射图； 附图2 :恩替卡韦新晶型的红外吸收光谱图； 附图3 :恩替卡韦新晶型的差热分析图。具体实施例方式通过以下实施例对本专利技术作一步说明，但不作为本专利技术的限制。 实施例1.恩替卡韦新晶型及其制备 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦晶型，在Ｃｕ－Ｋａ辐射，其粉末Ｘ－射线衍射具有以下特征的吸收峰：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
一种恩替卡韦晶型，在Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射具有以下特征的吸收峰 峰序 衍射角2θ(约) 晶面距d(约) 相对强度(约) 1 14.800 5.981 13 2 15.480 5.719 100 3 16.200 5.467 17 4 16.540 5.355 17 5 17.260 5.133 48 6 17.960 4.935 16 7 19.660 4.512 28 8 21.080 4.211 24 9 21.520 4.126 23 10 22.140 4.012 21 11 23.580 3.770 30 12 24.060 3.696 23 13 24.960 3.565 70 14 25.480 3.493 66 15 26.240 3.393 47 16 27.160 3.281 31 17 27.540 3.236 46 18 28.420 3.138 25 19 29.640 3.012 25 20 30.920 2.890 21 21 32.000 2.795 25 22 32.380 2.763 33 23 32.840 2.725 25 24 35.060 2.557 20 25 35.840 2.503 19 26 36.380 2.468 13 27 37.800 2.378 13 28 38.720 2.324 192. 根据权利要求l所述的恩替卡韦晶型，以KBr压片法测定红外吸收光谱，其吸收峰特 征为(1) 3446cm—、 3371cm—、 3301cm—1 :为羟基、氨基、仲酰胺及结晶水的_OH、-NH伸縮振动； 1723cm—1为仲酰胺的羰基伸縮振...

【专利技术属性】
技术研发人员：康惠燕，陈国华，
申请(专利权)人：福建广生堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：35[]