吸收促进剂例如BHT、BHA或没食子酸丙酯制造技术

本发明专利技术提供包含以下的混合物的药用组合物：（ａ）活性大分子组分，和（ｂ）选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中所述芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量（重量）存在，并且另外提供包含以下的混合物的药用组合物：（ａ）活性大分子组分，（ｂ）选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中所述芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量（重量）存在，和（ｃ）一种能够增加芳族醇吸收促进剂在含水介质中的溶解度的增溶助剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吸收促进剂例如BHT、BHA或没食子酸丙酯本专利技术涉及芳族醇促进分子(包括生物活性大分子)适宜于从肠腔跨肠壁摄入体内的用途。本专利技术尤其涉及包含优选跨肠壁吸收到体内的活性大分子组分的新的药用组合物。亲水性芳族醇，尤其是其中羟基不直接连接于芳族核的芳族醇例如苯氧基乙醇、苯乙醇和苄醇，作为溶剂和增塑剂已用于药学实践多年，并且当通过多种途径包括口服途径给药时具有低的毒性。那些化合物在室温下全部为液体并且可易于溶解在含水介质中。亲水性芳族醇例如苯氧基乙醇和相关化合物包括苯乙醇和苄醇，对肠细胞具有多种作用，其中一种作用是当以相对高的局部浓度存在时，芳族醇瞬时(transiently)增加肠细胞屏障层的通透性。推定这是由于打开了这些细胞之间的紧密连接，产生甚至大的分子(大分子)可经扩散通过的孔的缘故。在发现仅仅在相对高的局部浓度的亲水性芳族醇存在下可观察到肠细胞屏障层的渗透性增加的基础上，申请人的研究已显示与可检测的分子一起口服给予亲水性芳族醇的溶液(作为酏剂)对摄取没有产生促进作用。推测这是因为在它到达吸收部位(在肠道)之前，亲水醇在胃肠道迅速稀释到低于它不能发挥其作用的浓度。另外，人们正在探寻其摄取的分子在到达肠之前也被稀释。目前已经发现另一类芳族醇也显示出渗透促进剂的特性。这些化合物具有直接连接于芳族核的羟基和在OH基团的对位的另外的取代基，并且一般显示抗氧化剂性质，该性质可能与它们用做渗透促进剂的能力有关或者无关。这类化合物的实例为没食子酸丙酯、丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。令人惊奇的是，虽然这些原料已常规用于药学实践(主要用于基于脂类的制剂中，通常用作抗氧化剂)至少20年，但是从未观察-->到这些原料能够作为渗透促进剂起作用。这可能是因为这些化合物全部是极难溶于水的固体，因此使其难以以高的浓度溶合到以水为基质的药用制剂中，并且也阻止它们在制剂分散于肠腔时以可溶解的形式得到，以便在升高的浓度下作为促进剂起作用，或者在需要渗透促进作用的部位接近于任何其它粘膜表面。没食子酸酯或者尤其是没食子酸丙酯作为小分子的生物利用度的促进剂的用途分别描述于US 6180666和US 5962522中，其通过其中没食子酸丙酯抑制细胞色素P450(尤其是CY3PA，位于内质网)活性，由此减少小分子在它们通过肠细胞的通道(称作跨细胞途径)上的代谢降解的机制起作用。没食子酸丙酯和其它的没食子酸酯似乎是细胞色素P450的有效抑制剂，并且主张可将足够的没食子酸丙酯引入到制剂中以发挥显著的作用而不需要增溶助剂。然而，对没食子酸丙酯描述的酶抑制剂的作用机理不能预期增加大分子的生物利用度，因为大分子不能独立地进入肠细胞中，并且因此不会与酶所在位置的内质网接触。另外，大分子例如肽和蛋白远没有小的药物分子对细胞色素P450的作用敏感，以致经这种酶的降解作用不是来自肠道或者其它粘膜组织的大分子生物利用度不佳的主要原因。一个更大的障碍只是分子本身的大小，这阻止它们独立进入或者通过细胞衬粘膜组织，其中这些组织衬里的细胞形成连续的不可通过的屏蔽。目前已经令人惊奇地发现芳族醇例如没食子酸丙酯、BHT、BHA及其类似物和衍生物能够通过增加粘膜细胞的物理通透性促进大分子通过粘膜屏障的能力。发生这种情况的一种可能的机制是通过暂时打开这些细胞之间的紧密连接，产生大分子可沿着通道通过的通道(细胞旁路)。另一种作用方式是增强流动相胞饮作用(pinocytosis)，导致液泡内与大分子一起的主体流体的内在化，使流体从细胞的一侧转移到另外一侧。虽然还可能有其它尚未清楚地明了的机理，但认为大分子事实上已获准进入细胞的内胞质室则是不太可能的。已-->经发现这个现象与浓度有关，并且前提是以高浓度存在的芳族渗透促进剂增强体内作用。结果，使用增溶助剂(solubilisation aids)对这些化合物是有利的，尤其是在没食子酸丙酯的情况下，能够增加粘膜组织的大分子的生物利用度。目前也已经发现存在一些试剂(在此称作增溶助剂)，它们可用于促进溶解这些芳族醇渗透促进剂，并且当暴露于含水介质时，它们还可增加其溶解性和/或溶出速率。如果这些原料作为渗透促进剂能发挥其最大的作用，这一点显然是重要的。本专利技术提供包含以下组分的混合物的药用组合物：(a)活性大分子组分；和(b)选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量(重量)存在。本专利技术另外提供包含以下组分的混合物的药用组合物：(a)活性大分子组分；和(b)选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，和(c)能够增加芳族醇吸收促进剂在含水介质中的溶解度的增溶助剂，其中芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量(重量)存在。本专利技术也提供芳族醇在药用组合物中作为大分子吸收到体内的促进剂的用途，所述芳族醇选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物。在另一个实施方案中，本专利技术提供选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇在制备包含活性大分子组分的药物(药用组合物)中的用途，以促进活性大分子组分在人或者动物体内的吸收。本专利技术也提供芳族醇与能够增加芳族醇吸收促进剂在含水介质中的溶解度的增溶助剂一起在药用组合物中作为大分子体内吸收促-->进剂的用途，所述芳族醇选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物。在另一个实施方案中，本专利技术提供能够增加芳族醇吸收促进剂在含水介质中的溶解度的增溶助剂一起的选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇在制备包含活性大分子组分的药物(药用组合物)中的用途，以促进活性大分子组分在人或者动物体内的吸收。芳族醇吸收促进剂可以为没食子酸丙酯或者其类似物或衍生物，并且优选为没食子酸丙酯。没食子酸丙酯的合适的类似物和衍生物包括没食子酸酯。所述酯可为直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基酯。这些化合物由卤素、直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基酯任选取代。芳族醇吸收促进剂也可选自BHT、BHA及其类似物和衍生物。BHT或BHA的合适的类似物和衍生物包括羟基甲苯或者羟基茴醚的类似物和衍生物，其中甲基或者甲氧基连接于芳族环上和/或羟基邻位的氢由在任何位置上为未取代的或者被取代(尤其被卤素原子取代的)直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基替代。优选地，芳族醇吸收促进剂选自没食子酸丙酯、BHT和BHA。作为抗氧化剂用于药学实践的以上公开的芳族醇以最高达总制剂的0.1％w/v的浓度被包含在内(对单个化合物详见药用赋形剂手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)的条目，编辑Wade &Weller，The Pharmaceutical出版社，伦敦UK，第2版，1994)。通常认为高浓度的化合物得到不须加入抗氧化剂的益处，并且因此这是限制制剂中抗氧化剂的浓度不大于0.1％的标准药学实践。然而当用作本专利技术的吸收促进剂时，这些化合物的效力依赖于更高水平的浓度，并且它们在药用制剂中的比例比现有技术中先前描述的高得多。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以下组分的混合物的药用组合物：（ａ）活性大分子组分，和（ｂ）选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中所述芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量（重量）存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-4-15 0308732.71.一种包含以下组分的混合物的药用组合物：(a)活性大分子组分，和(b)选自丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中所述芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量(重量)存在。2.一种包含以下组分的混合物的药用组合物：(a)活性大分子组分，(b)选自没食子酸丙酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物的芳族醇吸收促进剂，其中所述芳族醇吸收促进剂以大于或等于活性大分子组分的量(重量)存在，和(c)能够增加芳族醇吸收促进剂在含水介质中的溶解度的增溶助剂。3.一种权利要求1或2的组合物，其中所述混合物包含少于5％重量的水。4.一种权利要求1-3中任何一项的组合物，其中所述组合物用肠溶衣包衣，所述肠溶衣在pH 3-7时为可渗透的。5.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述混合物包含至少1％重量的芳族醇吸收促进剂。6.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中芳族醇吸收促进剂与活性大分子组分的重量比为至少5∶1。7.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述混合物为溶液或者微粒分散液的形式。8.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述混合物为固体形式。9.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性大分子组分为多肽或蛋白质、多核苷酸、多糖或其混合物。-->10.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述芳族醇吸收促进剂选自BHT、BHA及其类似物和衍生物，包括羟基甲苯或者羟基茴醚的类似物和衍生物，其中连接于芳族环的甲基或者甲氧基和/或羟基邻位的氢由在任何位置上为未取代的或者被取代的，尤其被卤素原子取代的直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基替代。11.一种权利要求2-9中任何一项的组合物，其中所述芳族醇吸收促进剂为没食子酸丙酯或者其类似物或衍生物，包括没食子酸酯，其中所述酯可为直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基酯，并且所述化合物被卤素、直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基酯任选取代。12.一种权利要求2-11中任何一项的组合物，其中所述增溶助剂选自胆汁酸或者盐、苄醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、乙二醇单乙基醚和异丙醇。13.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性大分子组分为胰岛素，降钙素、生长激素、甲状旁腺激素或者促红细胞生成素及衍生物和类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，均与衍生自人或者动物来源的结构一致。14.一种前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性大分子组分为胰岛素、降钙...

【专利技术属性】
技术研发人员：RRC纽，
申请(专利权)人：阿克塞斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]