氟吡汀可注射盖伦剂型制造技术

本发明专利技术涉及含有氟吡汀的冻干物，其在制备肠胃外给药用药物组合物中的应用，制备所述肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，制备含有氟吡汀的冻干物的方法以及用其制备的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟吡汀可注射盖伦剂型本专利技术涉及含有氟吡汀的冻干物，冻干物用于制备肠胃外给药用药物组合物的应用，制备肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，制备含有氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含有氟吡汀的药物组合物。氟吡汀(Katadolon；2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟苄基氨基)-吡啶＝2-氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(对氟苄基氨基)-吡啶)是中枢作用的非阿片类镇痛药。氟吡汀，特别是以它的马来酸盐的形式，多年来已经被成功地用于治疗例如神经痛、与关节变性病有关的疼痛、头痛和手术后疼痛。按照DE 41 22 166 A1，氟吡汀也可以被用作控制病症或病理性症状的药剂，所述病症或症状基于肌肉紧张或是这样肌肉紧张的后果。DE 43 27 516此外描述了氟吡汀治疗脑缺血和神经变性病症的应用。DE 195 41 405 A1公开了氟吡汀预防和治疗与血细胞生成细胞系统的损伤有关的病症的应用。DE 100 48 969 A1此外描述了氟吡汀对于耳鸣治疗的应用。DE 17 95 858 C2、DE 31 33519 C2和DE 34 16 609 A1公开了氟吡汀及其可药用盐的制备。氟吡汀主要是口服给药。因此，DE 93 21 574 U1描述了例如含有氟吡汀马来酸盐作为活性组分的片剂、颗粒剂或丸剂形式的药物制剂。DE 43 19 649 A1公开了具有活性组分控制递送的含有氟吡汀的固体口服剂型。然而，由于氟吡汀的良好的镇痛效果，因此就需要肠胃外给药氟吡汀以便迅速达到局部或全身效果。然而，肠胃外给药的障碍是，氟吡汀及其生理活性盐几乎不溶于水溶液和大多数生理耐受的有机溶剂。DE 34 16 609 A1描述了用适宜的溶剂制备的可注射氟吡汀葡萄糖酸盐溶液形式的药物制剂。所使用的溶剂尤其是聚乙二醇与水的混合物或者glycofurol与水的混合物。然而，所描述的注射液具有许多严重的缺点。这样，用聚乙二醇与水的混合物或者glycofurol与水的混合物制备的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液是非常高渗的并因此仅适用于肌内使用。由于3.2-3.6的相对低的pH和所使用的赋形剂，例如-->亚硫酸氢钠和丙二醇，还通常在给药部位产生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液具有不足够的物理稳定性，因为其仅在非常有限的时间内是稳定的，并且仅仅在几个星期后就会发生沉淀，所述沉淀显然限制了最终产物的保存期。另外，发现氟吡汀溶液的物理稳定性还在很大程度上取决于储存温度。因为在较低的温度沉淀的发生明显要早，所以在氟吡汀溶液的储存过程中必须保持20℃的最低温度，以便为了改善储藏稳定性。理想地，应该将包含这样的注射溶液的安瓿在25℃-30℃的温度储存，但这在实践中几乎是不可能的。因此，本申请以之为基础的技术问题，是提供制备适合于肠胃外给药的含有氟吡汀的药物组合物的手段和方法，所述组合物没有本领域所知的肠胃外用药物组合物的缺点，就是说尤其不会引起副作用例如给药的刺激，另外，在足够长的时间内是物理和化学稳定的。本专利技术通过提供冻干物，解决了以之为基础的技术问题，所述冻干物包含以碱为形式或作为生理耐受盐的活性组分氟吡汀，并且可以将其用于制备肠胃外给药用药物组合物。令人惊奇地发现，按照本专利技术，本领域已知的与氟吡汀注射液的使用和储存有关的缺点和问题，可以通过用本专利技术氟吡汀冻干物制备肠胃外给药用液体制剂予以完全消除。因此，本专利技术氟吡汀冻干物的再配制有利地产生非常清澈的氟吡汀溶液，所述溶液可以稳定数小时之久而未显示沉淀过程，然而，在传统注射液的情况下，氟吡汀在开始溶解后立即沉淀。由于它们的稳定性，因此可以将用本专利技术氟吡汀冻干物制备的氟吡汀溶液以极好的方式用于肠胃外给药，特别是作为注射或输注液。本专利技术氟吡汀冻干物的另外的令人惊奇的优点是，可以用纯水介质制备液体剂型。然而，只是具有高含量有机溶剂例如丙二醇的溶剂系统而不是纯水介质，才可以被用来制备传统的注射用氟吡汀溶液。本专利技术氟吡汀冻干物在水系统中具有极好的溶解性，所以不需要使用有机溶剂或增溶物质进行溶解。本专利技术氟吡汀另外具有在冻干物的溶解中不需要加热的优点，因为本专利技术氟吡汀冻干物即使在室温也溶解得非常迅速。另外的优点是可以将本专利技术冻干物按照需要进行再配制或稀-->释。因此，本专利技术氟吡汀冻干物同样可以被用于制备肌内或静脉内注射液，并且还可以用于制备输注液。在这方面，将再配制的水制剂用作传统输注液的混合物也是可能的。这种使用方式对于与其它治疗相联系的需要全身疼痛治疗的那些患者来说是特别有利的。因为本专利技术冻干物的特点是溶解的非常迅速，因此可以将本专利技术冻干物在使用前立即溶解。与本专利技术有关，“冻干物”意指这样的材料，所述材料是在高度真空下极低温冷冻状态干燥，通过将溶剂冷冻，使其在冷冻状态挥发获得的。以这种方式获得的冷冻干燥材料是非常多孔的，并保持初始体积。冷冻干燥后，所述材料的代谢功能、酶功能和/或生物活性停止了。与本专利技术方面有关，“药物组合物”或“药物”意指用于诊断、治疗和/或预防目的的混合物，就是说能够促进或恢复人类或动物身体健康的混合物，所述混合物包含至少一种天然或合成制备的产生治疗效果的活性组分。药物组合物可以包含本专业领域通常使用的添加剂，例如稳定剂、制备助剂、释放剂、乳化剂、洗涤剂、抗氧化剂、结块形成剂，或用于制备药物组合物特别是制备液体剂型的其它物质。在本专利技术优选的实施方案中，按照本专利技术制备的药物组合物是用于肠胃外给药的液体药物组合物。“用于肠胃外给药的剂型或药物组合物”意指避免肠胃道而给药的无菌药物组合物。肠胃外给药的优点是，特别是与口服给药相比，作用的迅速发挥是可能的，副作用例如呕吐或肠胃道刺激非常充分地得到避免，活性组分不会遭受肠胃道失活，给药由肠胃道通常不能充分吸收的活性组分也是可能的，给药活性组分的的血液水平可以预先计算，并且所称的首过效应可得以避免。用于肠胃外给药用药物组合物特别是用于注射和输注的溶液。“注射液”或“用于注射的溶液”是小体积特别是1-20ml的制剂，所述制剂作为溶液、悬浮液或乳液给药。就“输注液”或“用于输注的溶液”来说，给药大于100ml的体积。最普通的肠胃外给药途径是静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和皮下(s.c.)给药。静脉内给药，使得迅速提供和给药用其它肠胃外给药途径具有刺激效应的活性组-->分成为可能。就肌内和皮下注射来说，有必要考虑到isohydria和等张性，因为否则会出现不耐受的局部征状。因此，本专利技术提供用于肠胃外给药用药物组合物，所述药物组合物是用本专利技术冻干物制备的，是用于注射或输注的溶液。本专利技术提供可以作为碱或生理耐受盐存在于本专利技术冻干物中的氟吡汀，在一个优选的实施方案中，本专利技术冻干物包含至少100mg氟吡汀，所述量以氟吡汀碱计。氟吡汀的“生理耐受盐”尤其意指那些酸加成盐形式并具有下述特点的治疗指数的氟吡汀盐，所述特点是在其治疗效应和致死效应的氟吡汀盐的敏感曲线之间具有足够大的距离。制备生理耐受氟吡汀盐的合适的酸的实例包括氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂族、脂环族、芳族或杂环系列的有机一元、二元或三元羧酸，和磺酸。适宜的酸的优选实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
冻干物，所述冻干物包含以碱的形式或作为生理耐受的盐的活性组分氟吡汀，并且可以被用于制备肠胃外给药用药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-6-20 10327674.21.冻干物，所述冻干物包含以碱的形式或作为生理耐受的盐的活性组分氟吡汀，并且可以被用于制备肠胃外给药用药物组合物。2.权利要求1或2的冻干物，所述冻干物包含至少100mg氟吡汀。3.权利要求1的冻干物，其中生理耐受的盐是氟吡汀的酸加成盐。4.权利要求3的冻干物，其中盐的酸组分选自葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸和盐酸。5.权利要求3或4的冻干物，其中盐的酸组分以以60mg-650mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。6.权利要求5的冻干物，其中酸组分以200mg-400mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。7.权利要求1-6任一项的冻干物，所述冻干物还含有至少一种结块形成剂。8.权利要求7的冻干物，其中结块形成剂是甘露糖醇、蔗糖或甘氨酸。9.权利要求7或8的冻干物，其中结块形成剂以10mg-1000mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。10.权利要求9的冻干物，其中结块形成剂以30mg-300mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。11.权利要求1-10任一项的冻干物，所述冻干物还包含至少一种抗氧化剂。12.权利要求11的冻干物，其中抗氧化剂是亚硫酸氢钠或抗坏血酸。13.权利要求11或12的冻干物，其中抗氧化剂以0.5mg-10mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。14.权利要求13的冻干物，其中抗氧化剂以2mg-5mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。-->15.权利要求1-14的任一项的冻干物，所述冻干物还包含洗涤剂。16.权利要求15的冻干物，其中洗涤剂是聚乙烯吡咯烷酮。17.权利要求15或16的冻干物，其中洗涤剂以10mg-150mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。18.权利要求17的冻干物，其中洗涤剂以10mg-50mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。19.权利要求1-18任一项的冻干物，其中肠胃外给药用药物组合物是注射液或输注液。20.权利要求1-19任一项的氟吡汀冻干物在制备肠胃外给药用药物组合物中的应用。21.权利要求20的应用，其中将冻干物溶解于水介质和/或有机溶剂中，从而获得肠胃外给药用药物组合物。22.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于注射用水中。23.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于缓冲液中。24.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于水/溶剂混合物中。25.权利要求21-24任一项的应用，其中冻干物是在室温溶解的。26.制备肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，其中将权利要求1-19任一项的含有氟吡汀的冻干物溶解于水介质和/或有机溶剂中，从而获得准备使用的液体药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：M皮洛特，N施唐，R托马，H布卢默，
申请(专利权)人：AWD药品股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]