具有降低的粘膜刺激的经粘膜给药剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种用于活性成分经粘膜向人体或动物体给药的薄膜形给药剂型。所述的给药剂型的特征在于使用于制备给药剂型的基质的ｐＨ值适于或接近施用该给药剂型的粘膜的生理ｐＨ值，所述基质包括溶剂或溶剂混合物，至少一种形成基质的聚合物和至少一种活性成分。本发明专利技术还涉及一种用于制备该制剂的方法和其作为给药剂型、特别地用于药物活性成分的给药剂型的应用，从而当使用所得给药剂型时，粘膜刺激降低或甚至被防止。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有降低的粘膜刺激的经粘膜给药剂型
本专利技术涉及一种薄膜形制剂，该薄膜形制剂用于活性物质经粘膜向人或动物体给药，并且当使用该薄膜形制剂时粘膜刺激降低或甚至被防止。本专利技术进一步包括制造这种制剂的方法及其作为给药剂型、特别是用于药物活性成分的给药剂型的应用。
技术介绍
活性物质的经粘膜给药的优点在于绕开胃肠途径，这意味着避免了指经口给药后的“首过”效应，即在胃肠道中在活性物质的吸收后的第一肝脏通路过程中大量活性物质的代谢。经粘膜给药剂型可以丸、胶囊或片剂的形式出现。用于活性物质的经粘膜给药的特别有利的给药剂型为膜样制剂；这些剂型优选以薄片或干胶片形的物体(“干胶片(wafers)”)应用。其中，由于薄膜形给药剂型的应用不要求特别重要的规定，因此，薄膜形给药剂型导致顺应性的增加。由于薄膜形给药剂型的较小的层厚度，因此被治疗的人通常不会由其应用而感到不安。活性物质的经粘膜给药可通过作为粘膜粘附给药剂型的粘附于粘膜的含活性物质的薄膜而生效。在施用表面的接触面，活性物质可直接从给药剂型释放到粘膜。当施用发生在口腔中时，例如包含在给药剂型中的活性物质在施用期间释放到周围的唾液、并随后被口腔粘膜吸收也是可能的。-->以薄片或干胶片样物体的形式的粘膜粘附给药剂型优选应用于由于其粘膜粘附特性而粘附的口腔粘膜、特别是舌下给药或口含给药。另外，其它粘膜表面也可考虑作为施用部位，例如鼻粘膜。在施用过程中，看情况而定，薄膜样给药剂型也可吸收唾液，并且包含在给药剂型内的活性物质可通过扩散到达外部。在该情况下，活性物质仅在非常短的时间延迟后就释放到唾液是有利的，从而唾液活性物质混合物立即到达口腔粘膜的所有区域、并可以在那里被吸收。其中已被释放的活性物质每单位时间内被溶解或被分散的唾液量是较少的，并且不会产生过量的唾液流，从而活性物质的吞咽(涉及与胃肠吸收有关的上述缺点)可大大地被排除。可设计试图用于活性物质的经粘膜给药的包含活性物质的薄膜形给药剂型，以便在液体中崩解。当施用这种给药形式时，活性物质以非常高的局部浓度存在于粘膜。由于以这种方式建立的高热力学压力，从而活性物质快速变成系统地或局部地可用。由于其薄的层厚度及其可崩解性或溶解性，从而这些薄膜形的扁平给药剂型尤其适于药物和其它活性物质的快速释放，尤其在口腔内的快速释放。但是，在薄膜形给药剂型为了活性物质给药而经粘膜被施用的那些情况下，特别是在粘膜粘附和可崩解的给药剂型被给药的情况下，观察到明显的粘膜刺激；这些刺激在一些情况下持续超过24小时、并在几种情况下在超过48小时之后才消失，这时在施用部位表现出强烈充血。在组织学研究中已确立重复施用薄膜成形给药剂型后发生细胞破坏。-->然而，为了安全的考虑，膜形给药剂型的施用后粘膜刺激和细胞破坏是不能接受的，并且这种经粘膜给药剂型将不能满足规章要求。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种避免粘膜刺激或至少降低这种刺激的用于活性物质的经粘膜给药的薄膜形给药剂型的剂型。由下面的预先考虑开始，通过特别地调节用于薄膜形制剂的制备的聚合物基质的pH值，即通过使所述pH值接近或调节至给药剂型被施用的粘膜的生理pH值，从而聚合物基质的pH值不会或不会较大地不同于给药剂型被施用的粘膜的生理pH值，而实现上述目的。通常地，为了制备薄膜形制剂，首先制备包括溶剂或溶剂混合物、至少一种形成基质的聚合物和至少一种活性物质、及如可能在基质或在干燥的薄膜中进一步包括实现不同功能的辅料的基质，然后该基质通过使用合适的工具被延伸或挤压以形成潮湿的薄膜而被制备。随后潮湿的薄膜被干燥且制成单药。作为溶剂或作为溶剂混合物中的溶剂之一，优选使用水。药物活性成分一般作为固相被加入，在该情况下，经常使用药物活性物质的盐，而很少使用其游离碱。氢氯化物被优选用作活性物质盐，但如柠檬酸盐或水杨酸盐的其它盐也可被使用。另外，活性物质盐可以以脱水或以含水形式存在。活性物质盐的阳离子经常以在溶液中根据pKa值以较少或较大程度地解离的质子化的碱存在。离解导致水合氢离子浓度的增加，因而-->降低了pH。这种pH向酸范围的偏移在用于薄膜形给药剂型的物质的制备中经常发生。当延伸膜已被干燥时，存在于潮湿薄膜内的条件被固定。如果该干燥膜接触潮气，则在该物质被生产时候的普遍条件将会重复出现。结果，如果薄膜的pH明显偏离粘膜的生理pH值，在施用部位的pH值也可能改变，并且，特别地如果局部pH明显低于粘膜的生理pH，则这可导致被观察出的粘膜刺激。如果基质在其制备过程中具有相当地低于与薄膜接触的粘膜的生理pH值就是这种情况。提供用于活性物质经粘膜给药的、并且其施用时粘膜的刺激降低或甚至被防止的薄膜形给药剂型防止目的通过使用于薄膜形制剂的基质的pH值特别地接近或调节至考虑用于施用的粘膜的生理pH值而实现。例如，如马或牛的食草动物的口腔粘膜的pH约为8～9，人的口腔粘膜的pH约为5.5～6.5之间。人鼻粘膜的pH约为8，并且人的阴道粘膜具有约4的pH。通过加入如氢氧化钾、氢氧化钠或氨水，用于薄膜样制剂的基质的pH值可被增加；或通过加入如盐酸或磷酸，其pH值可被降低。因此，通过滴定碱性或酸性物质，基本物质的pH值可被调节，从而在干薄膜施用到粘膜后，局部生理pH未发生变化或仅有很小的变化，结果未观察到皮肤的刺激或观察道仅有的边缘皮肤刺激。在一个特别的实施方案中，聚合物基质的pH借助如磷酸盐缓冲液的生理缓冲系统也可被调节到想要的pH。当调节pH时，必须注意没有出现一般以盐形式存在的活性物质的沉淀。当调节pH时，有可能形-->成活性物质碱，该碱不溶或仅很少量地再溶于水介质中，从而在薄膜形给药剂型中至少部分的活性物质被束缚为碱并且不可再作为活性组分。在优选实施方案中，根据本专利技术的给药剂型是粘膜粘附的，并且可具有用作活性物质储存槽、及具有粘膜粘附特性的聚合物基质。在最简单的情况下，给药剂型可由单层构成或其可以包括多层。在多层结构的情况下，至少一层包括活性物质，并且给药剂型的至少一层或至少一个表面具有粘膜粘附特性。粘膜粘附给药剂型的聚合物基质优选包括一种或多种水溶性的和/或能够在水介质中溶胀的聚合物。通过选择这些聚合物可以影响粘膜粘附特性和释放行为。在另一优选实施方案中，设计也包括粘膜粘附实施方案的本专利技术的给药剂型使其是可崩解的。这些药物制剂的特征在于具有在水介质中崩解的基质，所述基质由至少一种形成基质的聚合物形成、并且包含至少一种溶解或分散于其中的活性物质。该实施方案的主要特征在于药物制剂已被引入水介质中或体液中后，其快速崩解，即，如果在该时间过程中药物剂型被如体液的水介质包围，则崩解过程在15分钟内基本完成。根据本专利技术的优选实施方案，设计药物剂型以使其引入到水介质后在3分钟内、并且优选在60秒钟内崩解。药物产品施用到粘膜的表面并且与其粘附后，在潮湿或如体液的周围水介质的作用下，例如通过形成凝胶或溶液，药物产品开始崩解；。-->同时地，包含在药物产品内的活性物质被释放并且能够通过如口腔粘膜的所述粘膜直接被吸收。粘膜粘附特性和/或崩解特性主要由形成基质的聚合物的类型、及通过制剂中的这些聚合物的相对比例来决定。适合作为可成为根据本专利技术的制剂的组分的形成基质的聚合物优选为下面的水溶性或至少部分水溶性聚合物，但不排除任本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于活性成分经粘膜给药的膜形给药剂型，其特征在于，在其制备过程中，用于制备给药剂型的并且包括溶剂或溶剂的混合物、至少一种形成基质的聚合物和至少一种活性成分的基质的ｐＨ值接近或适应于施用该给药剂型的粘膜的生理ｐＨ值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-6-27 10328942.91、一种用于活性成分经粘膜给药的膜形给药剂型，其特征在于，在其制备过程中，用于制备给药剂型的并且包括溶剂或溶剂的混合物、至少一种形成基质的聚合物和至少一种活性成分的基质的pH值接近或适应于施用该给药剂型的粘膜的生理pH值。2、根据权利要求1的给药剂型，其特征在于水用作溶剂或至少作为溶剂混合物的溶剂之一。3、根据权利要求1或2的给药剂型，其特征在于所述的形成基质的聚合物选自包括聚乙烯醇；纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、及乙基或丙基纤维素；淀粉和淀粉衍生物；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯胶；支链淀粉；丙烯酸酯；葡聚糖；聚丙烯酸；聚丙烯酸酯；聚环氧乙烷聚合物；聚丙烯酰胺；聚乙二醇；胶原；藻酸盐；胶质；黄蓍胶；壳聚糖；海藻酸；阿拉伯半乳聚糖；半乳甘露聚糖；琼脂；琼脂糖；角叉菜胶；和天然树胶的组。4、根据前面权利要求的任一项的给药剂型，其特征在于相对于给药剂型的干质量，聚合物含量为5～95重量％，优选为15～75重量％。5、根据前面权利要求的任一项的给药剂型，其特征在于所述的活性成分为药物活性成分和/或芳香物质。6、根据权利要求5的给药剂型，其特征在于相对于给药剂型的干质量，药物活性成分的含量为0.1～50重量％，优选为0.5～20重量％。7、根据权利要求5的给药剂型，其特征在于相对于给药剂型的干质量，芳香物质的含量为0.1～20重量％，优选为1～10重量％。-->8、根据前面权利要求的任一项的给药剂型，其特征在于基质的pH值调节为在5～9的范围，优选为6～8.5的范围，特别优选为6.5～8的范围内的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂讷拉德马赫，克里斯琴冯法尔肯豪森，
申请(专利权)人：LTS罗曼治疗方法有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]