阳离子活性剂透皮输运组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于至少一种阳离子活性剂或其盐的透皮输运(特别是离子电渗透皮输运)的组合物，所述组合物包含所述至少一种阳离子活性剂或其盐、至少一种聚胺或/和聚胺盐、水或含水溶剂混合物，以及可选地，一种或多种添加剂。本发明专利技术还涉及所述组合物作为透皮贴剂或离子电渗透皮贴剂的组分的用途，以及所述组合物在透皮或离子电渗给药阳离子活性剂的方法中的用途，并涉及一种测定包含活性剂的离子电渗组合物的体外皮肤渗透性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请为"阳离子活性剂透皮输运组合物"专利技术专利申请的分案申请，母案的国家 申请号为"200980120410.7"，PCT国际申请日为2009年6月16日，PCT国际申请号为PCT/ EP2009/004316。
本专利技术设及阳离子活性剂的透皮输运。具体而言，本专利技术设及适用于阳离子活性 剂的透皮输运的组合物，特别是适用于阳离子活性剂的离子电渗透皮输运的组合物。
技术介绍
肠胃外给药的透皮途径与其他给药途径相比有很多优点。在制药领域中，透过皮 肤给药的方法和设备是公知的。通常，透皮给药采用被动透皮系统(如透皮治疗系统，TTS) 来发挥作用，该系统通过扩散过程W确定的速率透过皮肤来输运药物物质。因此，对某些种 类的药物物质，透皮输运药物的效率很低。特别是，离子化药物常常无法W治疗有效速率被 动地渗透透过皮肤。 离子电渗疗法最初是由LeDuc在1908年进行描述，并且更早是在US 222,276 (1879)和US 486,902(1892)中描述的。从那W后，就发现了离子电渗疗法在输运带离子电 荷的治疗药物分子中的商业用途，如匹鲁卡品、利多卡因、地塞米松、利多卡因和芬太尼。 [000引一般来说，离子电渗疗法是运样一种输运方法，其依靠的基本原理是:施加电流能 够提供外部能量从而使药物离子能够通过皮肤或增强药物离子的通过，运可能是通过增加 药物透过皮肤细胞膜的渗透性来实现的。当将带正电荷的离子(如阳离子活性剂)置于离子 电渗系统的阳极中或阳极下，当施加电流时，运些离子会被迫离开阳极，并且沿电场的方向 朝放置在皮肤附近区域的阴极移动。在运个过程中，阳离子药物通过皮肤的输运得到增强 或变得容易。可W用活性药物成分的不同形式来使用离子电渗疗法，最有利的是用带电荷 的形式，从而使其在电场内直接穿过屏障(如皮肤）。 在离子电渗疗法中，与上述扩散控制的透皮输运不同，相对于活性成分的皮肤流 量水平，设备的皮肤接触面积W及设备内的活性成分浓度就没有那么重要。活性成分透过 皮肤的输运很大程度上取决于施加的电流，通过施加的电流可W迫使活性成分进入皮肤。 典型的离子电渗药物输运系统包括一个电解电力系统，该系统包括粘附于患者不 同皮肤区域（优选邻近区域）的阳极和阴极，每个电极都通过电线与远程电源（remote power supply)相连，该远程电源通常是由微处理器控制的电子仪器。运种设备的类型已经 公开，包括构造简单的系统（如US 5，685，837或US 6，745，071) W及更为复杂的系统，运些 系统主要为专家所知。用于利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统已引入美国市场。 对于药物的施用，已将液体的或凝胶化的含水制剂加入到离子电渗设备中（如US 5,558,633)。然而，在运种设备中，由于如"本底"电解质的存在，可能会损害药物活性成分 的离子电渗输运（参见，例如，Luzard〇-Alvarez,A.等人.Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(2000), 27th Ed.，pp.159-160)。对于离子电渗设备的结构，缺少能够不产生"本底"反离子的药用凝 胶或液体。 而且，由于一些聚合结构的有害性质，在离子电渗设备中使用聚合物常常会导致 药物输运的稳定性受损。尽管在US 5,993,849中已经描述了用于皮肤或透皮治疗系统的包 含含氨基的甲基丙締酸醋共聚物和二簇酸或Ξ簇酸的粘合剂，但在该现有技术文献中，运 种混合物在离子电渗组合物中的适用性还没有得到认可。 多种药物活性物质存在副作用，如损害肾脏或肝脏功能，当口服运些药物时可W 会引发运些副作用。因此，在运些情况中，就需要肠胃外给药，因为运种给药途径不易引起 所述副作用。另一方面，对于多种疾病或病症的治疗，为了获得快速的治疗效果，例如，减轻 疼痛，迅速起效是十分重要的。因此，在运种情况下，采用透皮治疗系统(TTS)的透皮给药便 不能解决问题，因为运些给药形式是依靠被动扩散，运会导致起效慢W及相当长的"滞后时 间"（1小时或更久）。另外，当为阳离子活性物质时，通过被动扩散的透皮传输的效率通常很 低。因此，使用常规的TTS来快速输运治疗有效量的该活性物质是不可行的。 然而，离子电渗疗法本身存在引起副作用的风险，例如，皮肤刺激、红斑、灼烧感或 甚至是皮肤坏死，特别是当电流强度增大或当离子电渗疗法持续时间过长时。另一方面，为 进行高剂量治疗剂的给药就需要增大电流强度，运是因为经离子电渗输运的药物离子的量 直接与施加电流的量和时间成比例。一般来说，为避免灼烧感或烧伤皮肤，电流强度不应超 过600μΑ/cm 2。输出电压一般在0.5~10V的范围内，运取决于两个电极和中间皮肤区域之间 的电阻，其可W为50kQ W上。 通过离子电渗疗法的透皮药物传输是一个复杂的过程，其可能受到多种参数的影 响，如电解质的浓度，电极材料的离子强度、类型、组成和粘度，离子电渗疗法的持续时间， 皮肤电阻或者电极的面积大小。总之，人们对于运些参数对离子电渗过程中的各种影响知 之甚少。 而且，为了满足严格的盖仑派医学要求(galenic requirements)，透皮离子电渗 设备必须含有具有规定离子强度的规定电解质浓度，W确保活性物质按所需的恒定速率传 输入皮肤，并确保透皮给药的剂量安全并有疗效。 为了满足运些要求，离子电渗设备通常设有电极储库(reservoir),所述电极储库 包含溶解的活性物质(药物物质）和另外的电解质（例如盐，如化C1，W及缓冲剂物质）的混 合物。因此，至少基本上可W获得足够高的电解质浓度和离子强度。然而，由于其小尺寸和 可移动性，运些离子添加剂从电极室（electrode compartment)到皮肤的传输相对较快。因 此，电极室中的电解质被耗尽并且离子强度会降低。运最终会导致电场衰减，从而使离子电 渗设备不稳定和难W控制。当为具有高度特异性活性或者窄疗效指数的活性物质（即药物 物质）时，由于患者会暴露于严重的安全隐患中，运个问题是特别重要的。 基于W上情况，因此，本专利技术的一个主要目的是提供适用于至少一种阳离子活性 剂的透皮输运，特别是离子电渗透皮输运的组合物。更具体地，本专利技术的一个目的是提供可 W高效、快速起效和安全的透皮离子电渗输运阳离子活性剂的组合物。 本专利技术的另一个目的是提供适合用在至少一种阳离子活性剂的透皮输运中，特别 是用在离子电渗透皮输运中的组合物，同时减少或消除前述缺点，特别是电解质的耗尽W 及伴随的电场强度降低。
技术实现思路
考虑到上述目的，本专利技术提供用于至少一种阳离子活性剂的透皮输运，特别是用 于离子电渗透皮输运的改性组合物。 本专利技术基于，至少部分基于运样的令人惊奇的观察结果:将聚胺或者聚胺盐加入 离子电渗储库组合物(其特别为含水(液体或凝胶化的）皮肤接触式组合物）中会使阳离子 治疗活性剂的离子电渗透皮输运的效率增强，而不会引起活性物质输运的明显波动或下 降，或者基本上不会引起皮肤刺激。 通过使用根据本专利技术的组合物作为离子电渗贴剂的阳极药物储库，离子电渗透皮 输运的效率可W通过增强电流本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其用于至少一种阳离子活性剂或其盐的离子电渗透皮输运，该组合物包含：‑所述至少一种阳离子活性剂或其盐，相对于该组合物的总重量，所述阳离子活性剂或其盐的总含量为0.1～20wt％；‑至少一种聚胺盐形式的聚胺，其中，所述聚胺盐通过使聚合聚胺与0.5～7.0wt％的月桂酸和0.1～2.0wt％的己二酸结合或反应得到；‑水或含水溶剂混合物，其中，相对于该组合物的总重量，所述水或含水溶剂混合物的比例为至少80wt％；‑可选地，一种或多种添加剂；其中，所述组合物为液体含水组合物或水凝胶，并且被吸附到吸收材料上，其中，所述含水组合物的pH值在3～6.5的范围内。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫·施米茨，买买提·萨梅特，安德烈亚斯·科赫，米迦勒·霍斯特曼，
申请(专利权)人：LTS罗曼治疗方法有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE