含有三嗪的生物活性组合物制造技术

一种生物活性组合物，包括：生物活性化合物，及包括如通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的三嗪化合物及质子互变异构体及盐，其中每一个Ｒ↓［２］独立地选自任何给电子基团、吸电子基团及电子中性基团，和Ｒ↓［３］选自取代杂芳族环、未取代杂芳族环、取代杂环及未取代杂环，它们通过Ｒ↓［３］环内的氮原子连接到所述三嗪基团上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有三嗪的生物活性组合物领域专利技术涉及含有生物活性化合物和三嗪化合物的生物活性组合物。特别，本专利技术涉及含有药物的药物组合物。背景生物活性化合物释放到活性有机体，除生物活性化合物实际的化学身份和药理学活性以外，通常还受大量的参数影响。除了生物活性化合物的制剂添加剂通常用于改变具有生物活性功能产物的物理化学性质。作为一个例子，药物剂型(即包含药物或者活性药用成分的剂量)通常包含一种或多种称为赋形剂的非药用活性成分。赋形剂有各式各样的目的，其中仅仅几个例子是调节剂量的实物形态(例如形成片剂、在半固体中调整粘度)，辅助药物增溶或者稳定，或者增强药物在活性有机体中的吸收(例如增加渗透，导向选择的部位)。
技术实现思路
本专利技术尤其提供一种包括生物活性化合物和含有如下通式的三嗪化合物和其质子互变异构体和盐的生物活性组合物。或-->每一个R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团和电子中性基团。R3选自取代杂芳族环、未取代的杂芳族环、取代杂环和未取代的杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到三嗪基团。本专利技术另外的方面包括一种用于增加生物活性化合物在生物活性组合物中溶解性的方法，包括提供生物活性化合物，提供含有如下通式三嗪化合物：或和其质子互变异构体和盐。所述生物活性化合物、三嗪化合物和溶剂结合形成组合物，特征在于在组合物中溶解的生物活性化合物的量大于在不包含所述三嗪化合物的相同组合物中能溶解的生物活性化合物量。换句话说，所述三嗪可用于增加可以溶解在组合物中生物活性化合物的量。所述三嗪化合物特征在于每一R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团和电子中性基团。R3选自取代杂芳族环、未取代的杂芳族环、取代杂环和未取代的杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到三嗪基团。在又一方面，本专利技术包括一种用于增加生物活性化合物在生物活-->性组合物中稳定性的方法，包括提供生物活性化合物，提供含有如下通式三嗪化合物：或和其质子互变异构体和盐。所述生物活性化合物、三嗪化合物和溶剂结合形成组合物，特征在于在组合物中生物活性化合物的稳定性大于在不包含所述三嗪化合物的相同组合物中生物活性化合物的稳定性。换句话说，所述三嗪化合物可用于稳定所述生物活性化合物。所述三嗪化合物特征在于每一R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团和电子中性基团。R3选自取代杂芳族环、未取代的杂芳族环、取代杂环和未取代的杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到三嗪基团。本专利技术的这些及其他特征和优点以下结合本专利技术各种各样的说明性实施方式进行描述。详细说明本专利技术提供一种含有生物活性化合物和含有如下通式三嗪化合物和其质子互变异构体和盐的组合物。-->或每一个R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团和电子中性基团。R3选自取代和未取代的杂芳族环，所述的环通过R3环内的氮原子连接到所述三嗪基团。以上通式I显示出羧基(-COOH)的取向，所述的羧基相对于连结到所述化合物三嗪骨架的氨基处于对位。如通式II所示，所述羧基同样可以相对于所述氨基键处于间位。应该同样理解的是两个位置可以混合，因此一个羧基处于对位，其他羧基处于间位。每一个R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团和电子中性基团。优选，R2是氢或者取代或者未取代的烷基。更优选，R2是氢、未取代的烷基或者羟基、醚、酯、磺酸酯或者卤化物官能团取代的烷基。最优选R2是氢。R3可以选自取代杂芳族环、未取代的杂芳族环、取代杂环和未取-->代的杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到三嗪基团。R3可以是但是不局限于，来源于吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉和异喹啉的杂芳族环。优选R3包括来源于吡啶或者咪唑的杂芳族环。所述杂芳族环R3的取代基可以选自但是不局限于以下任何取代和未取代的基团：烷基、羧基、氨基、烷氧基、硫基、氰基、酰胺、磺酸酯、羟基、卤化物、全氟烃基、芳基、醚和酯。所述R3的取代基优选选自烷基、磺酸酯、羧基、卤化物、全氟烃基、芳基、醚，和羟基、磺酸酯、羧基、卤化物、全氟烃基、芳基和醚取代的烷基。当R3是取代吡啶时，所述取代基通常位于4-位。当R3是取代咪唑时，所述取代基通常位于3-位。R3适当的例子包括但是不局限于：4-(二甲基氨基)马洛芬〔苯基偶氮二氨基吡啶〕-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)马洛芬-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔-丁基吡啶鎓-1-基和4-(2-硫代乙基)吡啶鎓-1-基，显示于以下的通式IV到XIII中。R3杂环的例子可以选自包括例如吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪。-->如以下所示，显示于以上通式V的所述R3基团同样可以具有除了连接到所述咪唑环的甲基以外的取代基团，其中R4是氢或者取代或者未取代的烷基。在有些情况下，R4是氢、未取代的烷基，或者羟基、醚、酯、磺酸酯或者卤化物官能团取代的烷基。例如R4可以是丙磺酸、甲基或者油烯基。如以上描述，所述通式I的三嗪是中性的，然而本专利技术的三嗪分子可以离子的形成存在，其中它们包含至少一个形式的正电荷。在一个优选实施方案中，所述三嗪分子可以是两性离子的。诸如此类两性离子三嗪分子的例子，4-{[4-4-羧基苯胺基)-6-(1-吡啶鎓基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸盐，显示于以下通式III中，其中R3是通过吡啶环的氮原子连接到所述三嗪基团的吡啶环。所述吡啶氮载带正电荷，一个羧基官能团载带负电荷(并具有离解的阳离子比如氢原子)、-COO-。-->显示于通式III中的分子同样以其他互变异构形式存在，比如其中两个羧基官能团载带负电荷，其中正电荷由三嗪基团的氮及吡啶基团氮之一携带。如US 5,948,487(Sahouani等人)描述，通式I的三嗪衍生物可以制备为水溶液，或者可以制备为盐，随后再溶解以形成水溶液。显示于以上I中的三嗪分子的一个典型合成路线涉及两步方法。氰尿酰氯用4-氨基苯甲酸处理得到4-{[4-(4-羧基苯胺基)-6-氯代-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸。该中间体用取代或者未取代的含氮杂环处理。所述杂环的氮原子经历亲核置换三嗪的氯原子以形成对应的氯化物盐。比如显示于以上通式III的两性离子衍生物通过如下制备：将氯化物盐溶解在氢氧化铵中，并向下通过阴离子交换柱以用氢氧化物置换氯化物，随后去除溶剂。比如显示于以上II中的替换结构可以通过使用3-氨基苯甲酸而不是4-氨基苯甲酸得到。在一个实施方式中，所述三嗪包含至少一个形式的正电荷。所述三嗪同样可以是两性离子的，亦即载带至少一个形式的正的及一个形式的负电荷。本专利技术两性离子的三嗪通过具有离解氢原子的羧基载带至少一个负电荷，-COO-。所述负电荷可以在存在的多个羧基官能团之内共享，因此三嗪适当的代表由两个或多个共振结构组成。做为选择，所述负或者部分负电荷可以通过三嗪中的其他酸敏感基团携带。在一个方面，三嗪可用于形成chromonic〔相对平坦分子形成线-->型聚集体〕相或者当在水溶液中时进行组装。chromonic相或者组装体是众所周知的(见，例如Handbook of Liquid Crystals，Volume 2B，Chap本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物活性组合物，包括：生物活性化合物，和包含如下三嗪化合物及其质子互变异构体及盐：＊＊＊其中每一个Ｒ↓［２］独立地选自任何给电子基团、吸电子基团及电子中性基团，和Ｒ↓［３］选自取代杂芳族环、未取代杂芳族环、取代杂 环及未取代杂环，它们通过Ｒ↓［３］环内的氮原子连接到所述三嗪基团上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-31 60/491,638;US 2003-7-31 60/491,6311.一种生物活性组合物，包括：生物活性化合物，和包含如下三嗪化合物及其质子互变异构体及盐：或其中每一个R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团及电子中性基团，和R3选自取代杂芳族环、未取代杂芳族环、取代杂环及未取代杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到所述三嗪基团上。2.根据权利要求1的生物活性组合物，其中每一个R2独立地选自氢、未取代烷基、或者用羟基、醚、酯、磺酸酯或卤化物官能团取代的烷基。3.根据权利要求1的生物活性组合物，其中R3包括来源于吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉及异喹啉的杂芳族环。4.根据权利要求3的生物活性组合物，其中R3包括来源于吡啶-->或者咪唑的杂芳族环。5.根据权利要求4的生物活性组合物，其中R3选自吡啶鎓-1-基、4-(二甲基氨基)苯基偶氮二氨基吡啶-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)苯基偶氮二氨基吡啶-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔-丁基吡啶鎓-1-基，及4-(2-硫代乙基)吡啶鎓-1-基。6.根据权利要求1的生物活性组合物，进一步包括水。7.根据权利要求6的生物活性组合物，其中所述生物活性化合物、三嗪化合物及水基本上均一分散。8.根据权利要求7的生物活性组合物，基本上不包含不溶解的生物活性化合物。9.根据权利要求1的生物活性组合物，其中所述生物活性化合物是药物。10.根据权利要求1的生物活性组合物，其中三嗪化合物是两性离子的。11.根据权利要求6的生物活性组合物，包括Chromonic M或者N相。12.根据权利要求1的生物活性组合物，其中所述三嗪化合物包括如下通式的化合物及其质子互变异构体及盐：-->13.根据权利要求12的生物活性组合物，其中每一个R2独立地选自氢、未取代烷基、或者用羟基、醚、酯、磺酸酯或者卤化物官能团取代的烷基。14.根据权利要求12的生物活性组合物，其中R3包括选自吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉及异喹啉的杂芳族环。15.根据权利要求14的生物活性组合物，其中R3包括来源于吡啶或者咪唑的杂芳族环。16.根据权利要求15的生物活性组合物，其中R3选自吡啶鎓-1-基、4-(二甲基氨基)苯基偶氮二氨基吡啶-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)苯基偶氮二氨基吡啶-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔-丁基吡啶鎓-1-基及4-(2-硫代乙基)吡啶鎓-1-基。17.一种制备生物活性组合物的方法，包括：(a)提供生物活性化合物；(b)提供包括如下通式的三嗪化合物及其质子互变异构体及盐；-->或其中每一个R2独立地选自任何给电子基团、吸电子基团及电子中性基团，和R3选自取代杂芳族环、未取代杂芳族环、取代杂环及未取代杂环，它们通过R3环内的氮原子连接到所述三嗪基团上；及(c)所述生物活性化合物、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑萨霍阿尼，罗伯特A谢勒，牟汉纳德朱马，伊西德罗安杰洛埃利埃泽萨拉加，基姆M沃格尔，丹尼斯E沃格尔，邹伟，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]