本发明专利技术涉及一种一枝蒿酮酸衍生物及其用途，是以从药用植物新疆一枝蒿中分离得到的母核兼奥和倍半萜的多官能团的单体化合物一枝蒿酮酸为母体化合物，将一枝蒿酮酸单体化合物和芳香胺或脂肪胺或有机醇为脂肪醇或芳香醇为原料，采用常规的缩合反应制备出一枝蒿酮酸衍生物Ａ类，Ｂ类化合物，通过对一枝蒿酮酸单体化合物进行结构修饰，以寻找高活性的以天然产物为母体化合物的抗病毒的先导化合物，该化合物的活性试验结果表明：具有治疗抗甲、乙型流感病毒和抗Ｉ、ＩＩ单纯疱疹病毒感染的药物的用途，同时该化合物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物，是用于开发抗病毒药物的候选化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一枝蒿酮酸衍生物及其用途，具体而言，该衍生物具有抗流感病毒和疱疹病毒性能的结构以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
长期以来，人类一直与病毒性感染进行斗争，据不完全统计，全球约60 %的流行性 传染病是由于病毒性感染引起的，目前临床上还没有特效专一的抗病毒药物。抗生素和抗 病毒药物的滥用导致病毒的耐药性和变异性增加，从而导致新的病毒不断出现。因此需要 开发新结构和新作用机制的抗病毒药物来满足社会的需要。 由于纯化学合成的药物活性高、毒副作用也大。在在临床期的淘汰率高(尤其是 抗病毒药物的开发难度大，受多种因素的制约，在临床期的淘汰率更高，据统计抗病毒药 物进入I-III期临床的淘汰率达70%以上)。因此从天然产物中寻找结构新颖的先导化合 物，进而对其进行结构修饰，合成me-too药已成为新药开发的主流。 菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestric L.)在新疆民间用药历史悠久，具 有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、增强免疫力、抗菌、解毒、保肝等活性。已有以新疆一枝蒿为主要 成分的复方药品用于临床(如由新疆西域药业有限公司开发的复方一枝蒿颗粒，批准文 号国药准字Z20026711，临床上用于解表祛风、凉血解毒以及用于治疗病毒性感冒、咽喉 肿痛等疾病)。其中一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分出的一种含多 官能团的单体倍半萜，在本专利技术的前期研究中，合成了一系列一枝蒿酮酸衍生物，并对所有 的衍生物进行了体外抗流感病毒和疱疹病毒活性筛选，活性筛选结果表明大部分该类化合 物具有较强的抗流感病毒活性，部分衍生物具有较强的抗单纯疱疹病毒活性。本专利技术是对 CN2007101800216的进一步研究，继续对一枝蒿酮酸进行结构衍生，以期发现高活性的以天 然产物为母核的抗病毒先导化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是合成了具有通式I结构的一枝蒿酮酸衍生物及部分化合 物的药学上可接受的盐以提高一枝蒿酮酸的药理活性和降低其副作用， 本专利技术的另一个目的是提供了含有通式I结构的一枝蒿酮酸衍生物或药学上可 接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的惰性载体、赋形剂或稀释剂的药 物组合物，及其在抗流感病毒和疱疹病毒等方面的应用。 本专利技术所述的一种一枝蒿酮酸衍生物，具有通式I的一枝蒿酮酸衍生物类化合物 或药学上可接受的盐，是以一枝蒿酮酸单体化合物和芳香胺或脂肪胺或有机醇为脂肪醇或 芳香醇为原料，采用常规的縮合反应制备出一枝蒿酮酸衍生物A类，B类化合物，其通式为 <formula>formula see original document page 5</formula>(I)其中A类化合物中&为正十二烷基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻苯基 二氯苯基或苄基；B类化合物中R2为乙基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻溴苯基或对氟苯基 二氯苯基或对羟基苯基或对甲基苯基或节基或对氟节基或对三氟甲基节基或对氯 苄基或对硝基苄基或对溴苄基或邻溴苄基或对甲氧基苄基或2，4_ 二氯苄基或邻氯苄基。 所述的一枝蒿酮酸衍生物，A类化合物优选下列任意一种化合物N(正十二-焼基/-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-氯-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-氯-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-溴-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-溴-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(节基)-一枝蒿酮酸酰胺。1所述的一枝蒿酮酸衍生物，B类化合物优选下列任意一种化合物一枝蒿酮酸乙酯，一枝蒿酮酸(对氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(邻氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(对溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(邻溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(对氟苯基)-酯，一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苯基)-酯，一枝蒿酮酸(对羟基_苯基)_酯，一枝蒿酮酸(对甲基苯基)-酯，一枝蒿酮酸(对氰基_苯基)_酯，一枝蒿酮酸节酯，一枝蒿酮酸(对氟苄基)-酯， —枝蒿酮酸(对三氟甲基-苄基)-酯， —枝蒿酮酸(对氯苄基)_酯， —枝蒿酮酸(对硝基_苄基)_酯， —枝蒿酮酸(对溴苄基)_酯， —枝蒿酮酸(邻溴苄基)_酯， —枝蒿酮酸(对甲氧基-苄基)-酯， —枝蒿酮酸(2，4-二氯-苄基)-酯， —枝蒿酮酸(邻氯苄基)_酯， —枝蒿酮酸(对氰基_苄基)_酯。 A类化合物与医学上可接受的酸形成医学上可接受的盐，其中无机酸盐为盐酸 盐或硫酸盐或磷酸盐或硝酸盐；有机酸盐为甲酸盐或草酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐或富马 酸盐或马来酸盐或氨基酸盐。 所述的任意一种化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、 惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。 所述的衍生物作为制备治疗抗甲、乙型流感病毒的药物的用途。 所述的衍生物作为制备治疗抗I、 II型单纯疱疹病毒感染的药物的用途。 本专利技术所述的通式I的化合物可以通过以下步骤合成 A类化合物的合成 在THF体系中，以一枝蒿酮酸和通式I中所列举的芳香胺或脂肪胺为原料，在縮合 剂DCC/H0Bt作用下合成了 A类化合物，其中&为正十二烷基或对氯苯基或邻氯苯基或对 漠苯基或邻苯基或2， 4- 二氯苯基或节基。 <formula>formula see original document page 6</formula> B类化合物的合成 在THF/乙腈体系中，以一枝蒿酮酸和有机醇的脂肪醇或芳香醇为原料，在縮合剂 DCC/DMAP作用下合成了 B类化合物，其中R2为乙基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻 漠苯基或对氟苯基或2，4_ 二氯苯基或对羟基苯基或对甲基苯基或节基或对氟节基或对三 氣甲基节基或对氯节基或对硝基节基或对溴节基或邻溴节基或对甲氧基节基或2，4_ 二氯<formula>formula see original document page 7</formula> 本专利技术所述的通式所示的化合物或A类化合物的盐作为有效成分，分别作为制备 治疗抗流感病毒和疱疹病毒的药物的用途。 本专利技术所述的通式I列举的化合物及药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂共同组成药物组合物。该药物组合物按常规制药可制成各种药物剂型(如固体口服剂、液体口服剂或液体注射剂等)。 本专利技术所述的通式I的化合物的生物活性是通过以下方式测定 1 :抗A、 B型流感病毒活性的测定 测试原理以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主细胞，测定样品抑制病毒引起细胞病变 程度(CPE). 测试的材料和方法 (1)病毒株A型流感病毒(济防90-15) ， B型流感病毒(济防97-13) ， 2006年9 月在鸡胚尿囊腔内培养传代，-S(TC保存。 (2)样品处理样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜的初始浓度，用培养液做3倍 稀释，各8稀释度。 (3)阳性对照药病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司生产(批号960501)。 (4)测试方法MDCK细胞接种于96孔培养板，置5% C02， 37。C培养24小时，MDCK 细胞分别加入A型流感病毒10—3 (100倍TCID5。) ， B型流感病毒10—2 (30倍TCID5。) ， 37"吸附 2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度的药物。设本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种一枝蒿酮酸衍生物，其特征在于具有通式Ⅰ的一枝蒿酮酸衍生物类化合物或药学上可接受的盐，是以一枝蒿酮酸单体化合物和芳香胺或脂肪胺或有机醇为脂肪醇或芳香醇为原料，采用常规的缩合反应制备出一枝蒿酮酸衍生物Ａ类，Ｂ类化合物，其通式为： ＊＊＊（Ⅰ） 其中：Ａ类化合物中Ｒ↓［１］为正十二烷基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻苯基或２，４－二氯苯基或苄基； Ｂ类化合物中Ｒ↓［２］为乙基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻溴苯基或对氟苯基或２，４－二氯苯基或对羟基苯基或对甲基苯基或苄基或对氟苄基或对三氟甲基苄基或对氯苄基或对硝基苄基或对溴苄基或邻溴苄基或对甲氧基苄基或２，４－二氯苄基或邻氯苄基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：阿吉艾克拜尔艾萨，雍建平，赵江瑜，
申请(专利权)人：中国科学院新疆理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：65[中国|新疆]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。