本发明专利技术涉及的是一种如下述结构式的２－（２－甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基）氨基丙二酸酯（Ｉ）及其制备方法、应用。２－（２－甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基）氨基丙二酸酯（Ｉ）可应用于制备氨基丙二酸酯铂络合物Ｐｒｏｌｉｎｄａｃ；本制备方法合成步骤短，操作简便，产品质量好，收率高，易于工业化生产。其中Ｒ＝（Ｃ１～Ｃ５）烷基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物， 以及制备2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物的方法、应用。
技术介绍
氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac (又称AP5346)是一种新型环己二胺合铂肿瘤 靶向药物，由美国爱克斯制药有限公司(Access Pharmaceuticals, Inc.)研发；氨基丙二 酸酯铂络合物Prolindac (AP5346)是为了解决奥沙利铂的剂量范围内的感官神经毒性所 研发的化合物，目前氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac (AP5346)在欧洲已经完成卵巢癌的 II期临床研究，获得满意的临床研究结果。 氨基丙二酸酯钼络合物Prolindac (AP5346)化学结构式如下 (q = 36-47， r = 2. 3， s = 1)氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac (AP5346)合成文献报道较少，专利US7166733、W02005079396、 CN200710130242以及Bioconjug Chem. 2006S印-0ct ;17 (5) :1270-9.均公开了以下制备过程，反应式表示如下 5<formula>formula see original document page 6</formula> 中间体A 中间体B <formula>formula see original document page 7</formula> (q = 36-47， r = 2. 3， s = 1) 其中 原料1化学名称为甲基丙烯酸羟丙酯，下述简称HPMA ; 原料2化学名称为2-甲基丙烯酰胺基甘氨酰基甘氨酸对硝基苯酯，下述简称MA-GG-0Np ; 中间体A化学名称为聚甲基丙烯酸羟丙酯基甘氨酰基甘氨酸对硝基苯酯，下述简称poly(HPMA)-GG-ONp ;其分子量约为22千道尔顿； 中间体B化学名称为聚甲基丙烯酸羟丙酯基_三甘氨酰基_氨基丙二酸二乙酯，下述简称poly(HPMA)-GGG-Ama-diEt，研发代号AP5195。 上述氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac合成方法繁琐，尤其从原料甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)制备目标产物氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac需经过三步反应，导致总收率低，成本高，不易于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述不足之处，设计合成了一种2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物，由原料甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)与2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物反应制备氨基丙二酸酯铂络合物Prolindac药物只需两步反应，合成步骤短，操作简便，产品质量好，收率高，易于工业化生产。 2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯及其制备方法、应用，是采取以下方案实现的 —种如下述结构式的2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)<formula>formula see original document page 8</formula> 其中R = (C「Cs)烷基 (I)。 所述的2-(2_甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其特征在于其选自化合物2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二甲酯、2-(2_甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二乙酯、2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二正丙酯、2-(2_甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二异丙酯、2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二正丁酯、2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二异丁酯、2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二仲丁酯、2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二正戊酯、2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二异戊酯、2-(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一种。 所述2-(2_甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)，其制备方法包括 (a)以如下述结构式的氨基丙二酸酯(II)为原料，与如下述结构式的化合物(III)反应，制得如下述结构式的化合物(IV); 氨基丙二酸酯(II)结构式为<formula>formula see original document page 8</formula> 其中R = (C「Cs)烷基； 化合物(III)的结构式为 其中P为9-芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)保护，R = (C「C5)烷基； (b)使化合物(IV)进一步脱保护反应制得如下述结构式的化合物(V) 化合物(V)的结构式为 其中R = (C「Cs)烷基 (V) (c)使化合物(V)与2-甲基丙烯酸进行縮合反应制得2- (2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I) 其中R = (C「Cs)烷基。 (I) 所述的2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)的制备方法，其特征在于氨基丙二酸酯(II)选自氨基丙二酸二甲酯、氨基丙二酸二乙酯、氨基丙二酸二正丙酯、氨基丙二酸二异丙酯、氨基丙二酸二正丁酯、氨基丙二酸二异丁酯、氨基丙二酸二叔丁酯、氨基丙二酸二仲丁酯、氨基丙二酸二正戊酯、氨基丙二酸二异戊酯、氨基丙二酸二叔戊酯中的一种； 所述的2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)的制备方法，其特征在于化合物(III)选自9-芴甲氧羰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸、叔丁氧羰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸中的一种； 所述的2_(2-甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)的制备方法，其特征在于化合物(IV)选自2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二甲酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二乙酯、2-(9-芴甲氧羰基 甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二正丙酯、2- (9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基) 氨基丙二酸二异丙酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二正丁酯、 2_ (9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二异丁酯、2- (9-芴甲氧羰基甘氨酰 甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二叔丁酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙 二酸二仲丁酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二正戊酯、2-(9-芴 甲氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二异戊酯、2-(9-芴甲氧羰基甘氨酰甘氨酰 甘氨酰基)氨基丙二酸二叔戊酯中的一种； 所述的2-(2_甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基)氨基丙二酸酯化合物(I)的制备方 法，其特征在于化合物(IV)选自2-(9-叔丁氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸 二甲酯、2-(叔丁氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二乙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨 酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二正丙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙 二酸二异丙酯、2-(叔丁氧羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙二酸二正丁酯、2-(叔丁氧 羰基甘氨酰甘氨酰甘氨酰基)氨基丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下述结构式的２－（２－甲基丙烯酰胺基三甘氨酰基）氨基丙二酸酯化合物（Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ＝（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］）烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊，宗在伟，伏世建，杨建楠，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。