氨基丁烯酸酯化合物及其制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种制备对映体纯的卤代苯基取代的１，４－二氢吡啶－３，５－二甲酸酯类的高选择性方法中所采用的通式（Ⅲ）或（Ⅲａ）的原料氨基丁烯酸酯化合物及其制备方法，式中Ｒ↑［１］和Ａ具有说明书中给出的定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物的选择性制备方法中所采用的原料。出版物Angew.Chem.103，1991，1587-1605中叙述了对于1，4-二氢吡啶类作为钙拮抗剂或钙激动剂时的药理作用，其绝对立体化学构型是非常重要的，还以列表方式提供了迄今可利用的以对映体纯形式制备该化合物的方法。所有这些方法都强调用手性池(Pool)助剂分离非对映的酯，其选择过程实际上是就在制备过程中以及在引入分子中或从分子中消除过程中常常遇到的实际困难用尝试与误差法进行试验。具体地消除大量的助剂，从技术和化学的观点看来，常常是很复杂的工作，因而导致收率降低。现在已令人惊奇地发现了一种用苹果酰亚胺作助剂的高选择性方法。本专利技术涉及一种制备通式(I)所示对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其盐的高选择性新方法 *R和S其中，R1和R3相同或不同，表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，该烷基任选地带有直链或支链的至多含6个碳原子的烷氧基或羟基取代基，或表示含3-7个碳原子的环烷基，R2表示 其中R4和R5相同或不同，表示卤素，氰基，乙炔基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4个碳原子的直链或支链烷基，链烯基，炔基或烷氧基，并且取代基之一任选地表示氢，该方法特征在于对映体纯的通式(II)亚苄基化合物或通式(IIa)亚苄基化合物通过与式(III)或(IIIa)化合物在惰性溶剂中、需要时在碱存在下进行反应而转化为非对映体纯的通式(IVa)和(IVb)所示的1，4-二氢吡啶类， *R，S其中R1和R2具有上述定义，A表示氢或直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基团任选取代的苯基或苄基，其中R6和R7相同或不同，并表示氢、苯基或支链或支链的至多含5个碳原子的烷基，R8表示直链或支链的至多含4个碳子的烷基或苯基，在上述反应中，采用对映体纯的通式(II)所示亚苄基化合物时，与通式(III)所示氨基丁烯酸酯反应，采用通式(IIa)所示亚苄基化合物时，与相应的对映体纯的通式(IIIa)所示氨基丁烯酸酯反应， *R，S其中R1和A具有上述定义， 其中R1，R2和A具有上述定义，然后，在温和条件下用弱碱消除苹果酰亚胺基团，如果需要，分离出游离酸，用常规方法将羧基官能团酯化。本专利技术的方法可以用下述反应示意式中的通式以实例方式予以说明[A] 本专利技术的方法令人惊奇地以完美的方式、很高的对映体纯度和很高的产率得到通式(I)的手性化合物。和上述先有技术不同，本专利技术方法提供了高对映选择性路线，用以使用通式(IV)和(IVa)化合物中的苹果酰亚胺基团作为助剂来合成对映体纯的取代的4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物，上述基团在两种对映体纯形式中都存在。而且，苹果酰亚胺可以由相应的(R)-或(S)-苹果酸经过单一简单化学反应制得。本专利技术方法还有一个明显区别是，与现有技术不同，作为助剂的苹果酰亚胺可以容易地引入到通式(II)的亚苄基化合物中或引入到通式(IIIa)的氨基丁烯酸酯中。况且，苹果酰亚胺基团可以用弱碱、在非常温和的条件下，以很完美的方式从所有化合物中选择性地消除掉。还有，通过简单而系统地改变通式(IV)和(IVa)中苹果酰亚胺的基团A，便可以以涉及的二氢吡啶为目的以最佳方式解决所遇到的难题。由于苹果酰亚胺的刚性环状结构，相应的非对映体纯的通式(IV/IVa)二氢吡啶不仅可以以很高的收率进行结晶，而且可以通过实质上不同的结晶性质区分出来。本专利技术的这些优点，即最终也可能使本专利技术的通式(I)化合物获得很高的收率，在使用任何已知助剂时都没有得到实现。本专利技术方法另一个优点，特别是从成本角度考虑，是整个反应过程很短，复杂情况很少，并且甚至各种中间体都可以很好的收率和高的非对映体或对映体纯度获得。本专利技术方法就原理而论适用于合成对映体纯的二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物。适用于(IIa)和(IIIa)化合物反应的溶剂通常是所有在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中较好的有醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类、如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺类，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷、四氯化碳，或烃类，如苯、二甲苯或甲苯、同样，也可使用上述溶剂的混合物，较好的是异丙醇。反应温度可以在一个基本范围内变化。通常，该方法在20℃-120℃之间进行，较好的是60℃-90℃之间。该反应可以在大气压力下进行，但也可以在升压或减压条件(如0.5-80巴)下进行。通常，该反应在大气压力下进行。式(II)和(III)化合物反应时适用的溶剂是乙酸乙酯或异丙醇。某些通式(IIa)所示化合物是已知的或可通过常规方法制备的，例如，使相应的醛与乙酰乙酸2-烷氧基烷基酯反应。通式(III)化合物本身是已知的。对映体纯的通式(II)的亚苄基化合物是新的或者可用下述反应来制备，即在惰性溶剂中并在一种碱和一种羧酸存在下使通式(V)的醛与对映体纯的通式(VI)的乙酰乙酸酯反应R2-CHO (V)其中R定义同上， *R，SA具有上述定义。第一步中适用的溶剂为所有在该反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中较好的是醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺类，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷、四氯化碳，或烃类，如苯或甲苯。同样，也可以使用上述溶剂的混合物。二氯甲烷较好。在第一步中更适用的碱是环胺类，如哌啶、C1-C3-三和二烷基胺，如二和三乙基胺或吡啶或二甲氨基吡啶。哌啶较好。通常，碱的用量是0.001摩尔至0.10摩尔，优选0.05-0.08摩尔，以每摩尔醛为基础计算。比较适用的酸是C1-C4烷基羧酸，如乙酸类。通常，按每摩尔醛计算，酸的用量是0.01-0.10摩尔，优选0.05-0.08摩尔。第一步中反应温度可在一个基本范围内变化。通常，该方法在20℃-120℃范围内、优选在30℃-60℃下进行。该方法可以在大气压力下、加压或减压条件下进行(如0.5-5巴)，优选在大气压力下进行。通式(V)的醛是已知的或可用常规方法制备。对映体纯的通式(VI)化合物是新的，可通过下述反应制备，即通式(VII)的(S)-或(R)-苹果酰亚胺与双烯酮或双烯酮/丙酮加合物(2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮)在惰性溶剂中反应， *R，S其中，A具有上述的定义，通常，合适的溶剂是烃类，如苯、甲苯或二甲苯。优选甲苯。该反应在90℃-140℃温度范围内进行，优选100℃-110℃。该反应通常在大气压下进行。然而，也可以在高于大气压或低于大气压(如0.5-5巴范围内)进行。某些通式(VII)的对映体纯的酰亚胺是已知的[例如参见THL1990，4949；J.Am.Chem.Soc.，2589，1989]或者可通过使(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅲａ）所述的对映体纯的氨基丁烯酸酯类， ＊＊＊ （Ⅲａ） 其中Ａ表示氢或直链或支链的至多含８个碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含６个碳原子的直链或支链烷氧基，或者表示被式－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］所示基团任选取代的苯基或苄基， 其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不同，并表示氢、苯基或直链或支链的至多含５个碳原子的烷基，Ｒ↑［８］表示直链或支链的至多含４个碳原子的烷基或苯基。

【技术特征摘要】
DE 1994-12-5 P4443168.61.通式(IIIa)所述的对映体纯的氨基丁烯酸酯类， *R，S其中A表示氢或直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基团任选取代的苯基或苄基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J米滕多夫，P费，B容格，J考伦，K范拉克，H迈耶，R舍赫卢普，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]