舒尼替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种舒尼替尼的合成方法。该方法以乙酰乙酸叔丁酯和乙酰乙酸酯为起始原料，通过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯，然后水解得到２，４－二甲基吡咯－３－甲酸，酰胺化，再利用Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａｃｃｋ反应在吡咯的５位上醛基，最后和５－氟吲哚酮反应得到舒尼替尼。本发明专利技术的方法成本低、操作简单，利于工业化生产。

Synthesis of sunitinib

The invention discloses a synthetic method of sunitinib. The method of using t-butyl acetoacetate and acetoacetate as starting material, four substituted pyrrole obtained through the reaction of nitrite reduction, then hydrolysis has been 2, 4 - two - 3 - methyl pyrrole formic acid, amidation, then use Vilsmeier Hacck reaction in 5 pyrrole aldehyde, the fluorine and 5 indole ketone reaction of sunitinib. The method of the invention has the advantages of low cost and simple operation, and is favorable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种。舒尼替尼(Sunitinib， SU011248，结构式I )是一种新的口服用的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管形成的潜能和抗肿瘤效应。舒尼替尼是一个新研发的药物，具有良好的生物利用度， 一定程度上也可拮抗可促进血管形成的酪氨酸激酶受体(RTKs )。舒尼替尼还可抑制其它的一些酪氨酸激酶受体家族蛋白，这些都与多种恶性肿瘤有关，如小细胞肺癌、胃肠肿瘤(GISTs )、乳腺癌、急性非淋巴性白血病等。舒尼替尼在II期临床试验中对治疗神经内分泌瘤、结肠癌和乳腺癌有很好的效果。用于肾癌和耐imatinib的胃肠肿瘤时，舒尼替尼同样显示出了良好的效果。美国FDA批准舒尼替尼可用于治疗肾癌和胃肠肿瘤。文献报道的舒尼替尼合成最早(US6573293和J. Med. Chem. 2003，1116)主要是以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经亚硝化锌粉还原得到四取代的吡咯，然后酸性水解掉叔丁酯并脱羧，利用Vilsmeier - Hacck反应在吡
技术介绍
咯的5位上醛基，再碱性水解3位的酯基，然后将酸4故成酰胺，最后和5-氟。引咮酮反应得到舒尼替尼。该方法在做酰胺反应时醛基不可避免要参与反应，而且由于醛基的存在使该反应很慢，尤其是大量合成时原料反应不完。该方法的反应路线为在此基础上，Pfizer公司开发了另外一条路线(US 20060009510和J.Org. Chem. 2003, 6447 )。该方法以四圆环的丁内酯出发，先合成出酰胺，然后亚硝化锌粉或氬化还原得到四取代的吡咯，然后酸性水解掉叔丁酯并脱羧，利用Vilsmeier - Hacck反应在吡咯的5位上醛基同时和5-氟吲哚酮反应得到舒尼替尼。由于提前引入酰胺，使中间体基本上都是液体，增加了纯化的难度。该方法的反应路线为<formula>formula see original document page 5</formula>
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供 一 种<本专利技术所提供的，其具体方法步骤为①以乙酰乙酸诔又丁酯和乙酰乙酸酯为起始原料，通过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯；②四取代的吡咯进行水解反应得到2， 4-二曱基吡咯-3-曱酸；③2, 4-二曱基吡咯-3-曱酸进行酰胺化；④再利用Vi lsmeier - Hacck反应在吡咯的5位上醛基；⑤最后和5 -氟吲哚酮反应得到舒尼替尼；其中乙酰乙酸酯为l-4碳的乙酰乙酸酯。步骤②的水解反应分两步，第一步为酸性水解同时脱羧，其所用的酸为盐酸、硫酸、曱酸或三氟醋酸；第二步为碱性水解，其所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。步骤③中2， 4-二曱基吡咯-3-曱酸的酰胺化以羰基二咪唑为缩合试剂，溶剂使用二氯乙烷、四氢呋喃、1， 2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈。步骤④中p比咯的5位上用Vi lsmeier - Hacck反应上醛基，Vilsmeier试剂的制备按经典方法制备，现制现用。步骤⑤的反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、1, 2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈；缩合使用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡咬、哌咬，金雀花碱、派咬、四氪吡咯或1. 8-二氮杂二环(5. 4. 0)十一稀-7 (DBU)，其中碱在反应液中的反应浓度范围为0.1M-IOM。其具体的反应路线图为:其中，R是l-4碳烷基。其他未详尽之处为本领域公知技术，本领域技术人员根据上述描述，结合具体实施例，不经过创造性劳动，即可实施本专利技术。本专利技术的方法有如下优点1、 本专利技术方法中，由于将合成路线进行了适当调整，即将醛基在最后和5-氟P引咮酮缩合前接到吡咯上，使反应更容易，尤其是使酰胺化反应更容易进行，反应时间短，得率高，同时节约了一半的N, N-二乙基乙二胺使用量。2、 本专利技术方法中，使用的试剂基本都是常见的试剂，价格便宜，成本低。3、 本专利技术方法中，中间体大部分是固体，极易结晶纯化，大6大简化了纯化方法。4.本专利技术方法中，反应都是经典反应，易于操作，利于工业化生产。具体实施例方式以下的实施例只是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例125升塑料桶中加入醋酸7. 5升和乙酰乙酸^k丁酯5. Okg, 0度下滴加亚硝酸钠2. 24kg溶于3. 5升水的溶液，控制温度不超过5度，滴毕加水3升，保温反应30分钟，移去冷浴，慢慢升温反应，反应结束后，加水5升，用固体碳酸氢钠小心中和至近中性，最后用少量4N氢氧化钠溶液调pH = 7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得液体约5.6kg,直接用于下一步反应。25升塑料桶中，加入上一步的产品2. 8kg,乙酰乙酸乙酯3kg和醋酸10升，分批加入3. 4kg锌粉和3. 4kg醋酸钠的混合物，控制加料速度，使温度不超过85度，加毕，在75度保温反应2小时，反应完全后，冷却，将反应液倒入50升水水中，析出大量固体，抽滤，用少量乙醇洗涤，烘干，得产品约3kg，直接用于下一步反应。光谱数据如下^NMR ( 500M, CDC13) 5 : 9.25 (s, 1H)， 4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.53 (s， 3H)， 2.50 (s, 3H)， 1.58 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.1Hz, 3H).25升塑料桶中，加入上一步的产品3kg，乙醇10升，滴加浓盐酸5 升，加毕，加热回流反应至原料消失，将反应液慢慢倒入32升冰水，有大 量固体析出，抽滤，烘干得到桃红色固体约1.2kg，直接用于下一步反应。 光i普lt据如下!HNMR (500M, CDC13) 5: 8.14 (s， 1H), 6.35 (s, 1H)， 4.28 (m， 2H)， 2.48 (s, 3H)， 2.24 (s， 3H)， 1.34 (t, J=7.0Hz， 3H).上一步产品1.2kg，水l升，曱醇6升，加入氬氧化钾2kg,加热回流， 反应结束后浓缩掉曱醇，剩余物用少量二氯甲烷萃取，水相用浓盐酸pH-l, 析出大量固体，抽滤，少量冷水洗涤2-3次，50度干燥，得桃红色固体约 800g,直接用于下一步反应。 光语数据如下'HNMR (400M, DMSO ) 5: 11.1 (s, 1H), 7.91 (s， 1H)， 6.37 (s， 1H), 2.53 (s， 3H)， 2.27 (s， 3H).800g上一步的原料溶于6升四氢呋喃中，分批加入1. 5kg羰基二咪唑， 加毕，搅拌30分钟，滴力口N, N-二乙基乙二胺800g溶于500毫升四氢呋喃 的溶液，反应结束后浓缩掉四氢呋喃，加水3升，用二氯曱烷萃取，千燥, 浓缩得深红色液体约1.2kg,直接用于下一步反应。400ml DMF溶于二氯曱烷6升中，Q度以下滴加600g草酰氯溶于1 升二氯甲烷的溶液，控制温度不超过5度，有大量白色固体产生，加毕， 保温继续搅拌2小时，滴加上一步产品1. 2kg溶于1升二氯曱烷的溶液，控制温度不超过10度。反应结束后浓缩掉二氯曱烷，剩余物溶于3升水中， 用ION氢氧化钾中和至pH = 14，加热回流，冷却，产品析出，过滤，烘干 得淡黄色固体lk本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种舒尼替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：　①以乙酰乙酸叔丁酯和乙酰乙酸酯为起始原料，通过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯；②四取代的吡咯进行水解反应得到２，４－二甲基吡咯－３－甲酸；③２，４－二甲基吡咯－３－甲酸进行酰胺化 ；④再利用Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａｃｃｋ反应在吡咯的５位上醛基；⑤最后和５－氟吲哚酮反应得到舒尼替尼；　其中乙酰乙酸酯为１－４碳的乙酰乙酸酯。

【技术特征摘要】
1、一种舒尼替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤①以乙酰乙酸叔丁酯和乙酰乙酸酯为起始原料，通过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯；②四取代的吡咯进行水解反应得到2，4-二甲基吡咯-3-甲酸；③2，4-二甲基吡咯-3-甲酸进行酰胺化；④再利用Vilsmeier-Hacck反应在吡咯的5位上醛基；⑤最后和5-氟吲哚酮反应得到舒尼替尼；其中乙酰乙酸酯为1-4碳的乙酰乙酸酯。2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤②的水解反 应分两步，第一步为酸性水解同时脱羧，其所用的酸为盐酸、硫酸、 曱酸或三氟醋酸；第二步为碱性水解，其所用的碱为氪氧化锂、氬氧 化钠或氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，廖立新，林复兴，何晓，杨继东，詹华杏，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]