具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有心血管药理活性的合成化合物，其特征在于该化合物名称为Ｎ－（２－羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯，经过药理实验，证明该化合物可用于治疗心血管疾病，具有毒性低，副作用小，对肝、肺、脾、肾基本无影响，有明显抗心律失常，抗动脉粥样硬化，抗血小板聚集作用等优点及效果。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Synthetic compound with cardiovascular pharmacological activity and preparation method

The invention relates to a compound having cardiovascular pharmacological activity, which is characterized in that the compound name is N (2 - hydroxyethyl) ferulic amide nitrate ester, after pharmacological experiments prove that the compound can be used for the treatment of cardiovascular disease, with low toxicity, less side effect, no influence on the liver, lung, spleen and kidney obviously, anti arrhythmia, anti atherosclerosis, anti platelet aggregation and effect etc..

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种。心血管疾病是发病率高，难以治愈的疾病之一，临床多采用硝酸酯类心血管药物治疗以硝酸甘油为代表，在心血管疾病的治疗中起着重要的临床作用，此类药物主要以扩张冠脉血管，增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床上主要用于急慢性心绞痛的治疗。但是，由于它们的生物半衰期(t1/2)相对较短，因此，现有的硝酸酯类药物均有其不足之处，长期应用不良反应多，其代谢物的堆积还降低疗效。本专利技术的目的正是为了克服上述已有技术的缺点与不足，而提供一种可以提供一氧化氮的硝基供体化合物，即N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯拟用于治疗心血管疾病。本专利技术还提供了该化合物的制备方法。本专利技术的目的是通过下列技术方案实现的具有心血管药理活性的合成化合物，其特征在于该化合物名称为N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯，分子式为C12H15N2O6，结构式为 其物理性质m.p.132-134℃1H-NMRδH(CDCL3)3.9(S，OMe)，6.2(d，J15.5Hz，H2)，7.0(m，3×7.5(d1H/15.5Hz，)，5.8(S，1H)，3.7(t，-2H，4.6(t，-2H)p.p.m元素分析理论值C51.11，H4.97，N9.92.实测值C51.00，H4.92 N9.93.IRVmax(KBr)cm-13435，3257，1708，1649，1230，987，763；MSm/e 282(M+)，218，203，46。具有心血管药理活性的合成化合物的中间体，其特征在于该中间体名称为N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯，分子式为C14H17N2O7，结构式 其物理性质1H-NMRδH(DMSO)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(d，1H，J 15，8)，7.1(m.3H)，7.4(d，1H，J 15.8Hz)3.5(t，2H)，4.5(t，2H)，8.3(b s，1H)p.p.m元素分析理论值C51.85，H4.94，N34.57实测值C51.92，H4.91，N34.62MS(FAB)m/e325.1(M++1)，280.1，237.1，219.0，177.0，137.0，43.1。m.p114-115℃IRVmax(KBr)3260，3080，1767，1654，1625，1506，1277，1201，883，730，691，604。化合物的制备方法，其特征在于它按下述步骤进行a)将4-5g乙酰阿魏酸加入二氯甲烷500-1000ml和1-10滴N，N-二甲基甲酰胺，在-15℃～-5℃冰浴进行搅拌，并缓缓滴入2-10ml草酰氯或氯化亚砜，时间为0.5-1.5小时，滴完后加热至15-80℃，继续搅拌1-5小时后减压蒸干溶剂，得到乙酰阿魏酰氯淡黄色固体；b)将1-5g氨基乙醇硝酸酯粉末，3-10g碳酸氢钠或氢氧化钠溶于500-1000ml水中制成水溶液加入三颈瓶中，再加入甲苯20-150ml，然后再将(a)项制备的2-8g乙酰阿魏酰氯用甲苯溶解，缓缓滴入瓶中，在30-60℃搅拌3-5小时后减压抽滤，用丙酮重结晶，得到中间体N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯白色粉末；。c)最后将0.6-0.7g(1.85mol)(b)项生成的N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯加入1.5-2.0ml浓度为25-28％氨水，甲醇6-8ml，水70-100ml，加热至60℃回流30-80min，减压蒸馏析出N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯黄色固体，用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色本专利技术的合成化合物粉末。本专利技术的化合物采用的乙酰阿魏酸，化学名为3-(3-甲氧基-4-乙酰基)苯基-2-丙烯酸，结构式为 乙酰阿魏酸经过酰氯化生成乙酰阿魏酰氯，学名为3-(3-甲氧基-4-乙酰基)苯基-2-丙烯酰氯，其反应式及结构式为 然后乙酰阿魏酰氯再经过氨基乙醇硝酸酯进行酯化反应，其反应式及结构式如下 生成物为N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯即为中间体，中间体再经过脱乙酰基即得到本专利技术产品，其反应式及结构式如下 N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯是一种可以提供一氧化氮(NO)的硝基供体化合物，该化合物经过北京军区总医院临床药理研究，经药理实验观察发现，其具有治疗心血管疾病，抗血小板聚集的作用。硝基扩血管药物在临床应用治疗心血管疾病已达百余年，直到80年代才逐步认识到其作用机理与一氧化氮的关系，随着血管内皮因子的化学本质的揭示，发现了NO兼有第二信使和神经递质的作用，因此它是一种新的细胞间信息交换的重要载体，在治疗心血管系统疾病而言，NO通过其松弛血管平滑肌而调节血管扩张力并调节局部组织血流分布，该药物除能扩张冠脉外，尚具有不依赖于血流动力学改变的直接发保护缺血心肌的作用，并能对抗多种实验性心律失常，具有明显的对抗心肌缺血再灌注损伤，包括心肌缺血再灌注心律常的发生，通过NO途径升高血浆及血小板内的环鸟苷酸浓度，发挥环鸟苷酸第二信使的作用，抑制肌浆网对钙离子的释放，降低血浆及血小板中的钙离子浓度，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，在抗冠状动脉粥样硬化方面有广阔的应用前景。下面就药理作用实验结果分叙如下药理实验结果本实验由北京军区总医院临床药物研究所完成，并提供报告。1、最大耐受性试验取体重20±2g的小鼠20只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯，(浓度为125mg/ml的混悬液)，连续观察14天内动物的死亡情况，结果，14天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，认定其口服N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯的LD50＞5g/kg，属于实际无毒。2、NO2代谢产物的测定结果取体重180-220g健康的Wistar大鼠30只，雌雄各半，随机分成为实验组和对照组，实验组按体重500μg/kg给药，药配成1mg/ml溶液，对照组给等体积生理盐水，腹腔连续注射七天，七天后两组均取血1ml，按照亚硝酸盐试剂盒的操作测定代谢产物的含量。按公式样品含量(μmol/L)＝样品吸收度/标准品吸收度×12.5计算。见表1。表1 NO2代谢产物的结果组别 动物数(n) 吸收度 NO2含量(μmol/L)给药组15 0.646±0.057 17.94±1.58*对照组15 0.514±0.044 14.28±1.09标准品 0.45 12.5由于NO化学本质极不稳定且易与O2生成No2-，后者在体液中迅速转变为NO2和NO3而失活，故本实验采用检测NO2盐的方法来反应体内NO的含量。N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯组检测发现，No2含量明显增加。对照组与N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯组比较NO2盐含量相差显著(P＜0.05)。提示N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯的作用机理与NO的途径有密切关系。3、cGMP的放射免疫测定取体重为180-220g健康的Wistar大白鼠20只，雌雄各半，随机分两组，对照组给予生理盐水，实验组按体重500μg/kg给药，腹腔连续注射七天，七天后两组取血，检测大鼠cGMP的正常值及心肌组织的CGMP，其结果如下见表2。表2 N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯对血浆及心肌cGMP的影响组别 动物数 血浆cGMP(μmol/L) 心肌cGMP(μmol/L100mg)对照组1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有心血管药理活性的合成化合物，其特征在于该化合物名称为Ｎ－（２－羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯，分子式为：Ｃ↓［１２］Ｈ↓［１５］Ｎ↓［２］Ｏ↓［６］，结构式为： ＊－ＣＨ＝ＣＨ－＊－ＨＮＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＮＯ↓［２］ 其物理性质： ｍ．ｐ．１３２－１３４℃ ［１］↑Ｈ－ＮＭＲ：δ↓［Ｈ］（ＣＤＣＬ↓［３］）３．９（Ｓ，ＯＭｅ），６．２（ｄ，Ｊ１５．５Ｈｚ，Ｈ↑［２］），７．０（ｍ，３×７．５（ｄ１Ｈ／１５．５Ｈｚ），５．８（Ｓ，１Ｈ），３．７（ｔ，－２Ｈ，４．６（ｔ，－２Ｈ）ｐ．ｐ．ｍ元素分析：理论值Ｃ：５１．１１，Ｈ：４．９７，Ｎ：９．９２．实测值Ｃ：５１．００，Ｈ：４．９２Ｎ：９．９３．ＩＲ：Ｖ↓［ｍａｘ］（ＫＢｒ）ｃｍ↑［－１］３４３５，３２５７，１７０８，１６４９，１２３０，９８７，７６３；ＭＳｍ／ｅ２８２（Ｍ↑［＋］），２１８，２０３，４６。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有心血管药理活性的合成化合物，其特征在于该化合物名称为N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯，分子式为C12H15N2O6，结构式为其物理性质m.p.132-134℃1H-NMRδH(CDCL3)3.9(S，OMe)，6.2(d，J 15.5Hz，H2)，7.0(m，3×7.5(d1H/15.5Hz，)，5.8(S，1H)，3.7(t，-2H，4.6(t，-2H)p.p.m元素分析理论值C51.11，H4.97，N9.92.实测值C51.00，H4.92 N9.93.IRVmax(KBr)cm-13435，3257，1708，1649，1230，987，763；MSm/e 282(M+)，218，203，46。2.具有心血管药理活性的合成化合物的中间体，其特征在于该中间体名称为N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯，分子式为C14H17N2O7，结构式其物理性质1H-NMRδH(DMSO)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(d，1H，J 15，8)，7.1(m.3H)，7.4(d，1H，J 15.8Hz) 3.5(t，2H)，4，5(t，2H)，8.3(bs，1H)p.p.m元素分析理论值C51.85，H4.94，N34.57实测值C51.92，H4.91，N34.62MS(FAB)m/e325.1(M++1)，280.1，237.1，219...

【专利技术属性】
技术研发人员：许景峰，王金萍，齐平，杨永革，张梅，
申请(专利权)人：许景峰，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]